颅内转移瘤

颅内转移瘤(Intracranial Metastatic Tumors)为身体其他部位的恶性肿瘤转移至颅内者，癌瘤、肉瘤及黑色素瘤均可转移至颅内，临床所见颅内转移瘤大多数为癌瘤转移，占90%以上。恶性肿瘤转移至颅内有三条途径：

①经血流。

②经淋巴.。

③直接侵入，其中经血流为最多见的途径，转移途径和转移部位与原发瘤的部位有关。如肺癌，乳腺癌，皮肤癌等主要经血流转移，易在脑内形成多发转移癌，没有治疗者多迅速致死。消化道癌瘤较易经淋巴系统转移，而播散于脑膜。

(一)发病原因

在男性中原发灶以肺癌为最多，女性中通常认为以乳腺癌为最多，除肺及乳房(女性)外，较常见的原发灶所在脏器及部位有消化道，泌尿道，子宫，卵巢，皮肤，前列腺，甲状腺，骨骼等，转移灶主要位于脑内，少数可见于颅骨及脑膜，脑膜的转移多为在硬脑膜内面及软脑膜上的弥漫性分布。

近年来对肿瘤转移的分子生物学机制研究十分活跃，肿瘤转移由一系列复杂的生物学事件组成，大致经过以下过程：

①基因活化，扩增，缺失或抑制基因失活;

②新生血管形成;

③细胞恶性增殖;

④逃避宿主免疫攻击;

⑤耐受药物治疗;

⑥肿瘤表达和活化转移相关基因而发生侵袭;

⑦肿瘤细胞通过黏附分子，蛋白酶活力变化及细胞运动实现在转移部位分泌生长，血管生成因子而克隆化生长，目前已发现，肿瘤细胞的侵袭和转移能力主要与异常的细胞“社会”功能有关，与细胞的“看家”功能异常关系不明显，细胞“社会”功能异常主要由细胞表面参与其功能的各类糖蛋白分子的糖基化异常所引起，这种异常包括许多类型，其中以细胞表面N-连接型糖链β1，6分支天线的形成最常见，大量研究证实，肿瘤细胞的侵袭行为很大程度上是由细胞表面形成过量的β1，6分支，进而产生多天线的N-糖链结构，从而改变了糖蛋白分子的生物学形状，使肿瘤细胞黏附功能发生异常，增加了肿瘤细胞的转移潜能。

(二)发病机制

血行播散和直接浸润是两条主要的颅内转移途径，淋巴转移和脑脊液转移较少见。

1.直接浸润 头颅外围和临近器官，组织，如眼，耳，鼻咽，鼻旁窦，头面，颈部软组织等均为原发和继发肿瘤的好发部位，常见有鼻咽癌，视网膜母细胞瘤，颈静脉球瘤，它们可直接浸润破坏颅骨，硬脑膜，或经颅底的孔隙达脑外表面的实质，颅底孔隙中的神经和血管周围，结构疏松，易于肿瘤细胞侵入，有的孔隙不仅其骨膜与硬脑膜相续，而且与蛛网膜下腔相通，如眼和眼眶，肿瘤细胞侵入颅内后，或在蛛网膜下腔随脑脊液广泛播散，或深入脑内的大血管周围间隙侵入脑实质。

2.血液转移 大多数肿瘤细胞向脑内转移是通过血液途径，其中最多是通过动脉系统，少数肿瘤可通过椎静脉系统向颅内转移，原发肿瘤生长到一定体积后，新生血管长入，肿瘤细胞浸润小血管，多为静脉，随血液回流至心脏，再经颈动脉和椎动脉系统向颅内播散，常见经血液转移的原发肿瘤为肺癌(12.66%)，乳腺癌(16.96%)，绒毛膜上皮癌(8%)，黑色素瘤(7.98%)，消化道癌(7.68%)，肾癌(7.66%)，其他(12%)和不明者(12.06%)，由于我国乳腺癌和前列腺癌的发生率较西方国家低，而绒毛膜上皮癌发生率较西方国家高，因此我国颅内转移瘤中，绒毛膜上皮癌仅次于肺癌，居第2位，肉瘤脑转移少见，只占7%，这与肉瘤和癌的发生率之比为1∶10有关，在淋巴造血系统肿瘤中，以白血病较多见，其颅内转移率与肺癌相近。

3.脑脊液转移和淋巴转移 一些脑和脊髓肿瘤尤其是室管膜瘤和分化较差的胶质瘤，可沿蛛网膜下腔播散而种植，常发生在肿瘤切除术后或活检术后，头颅外围和临近部位的恶性肿瘤可借颅腔周围的淋巴间隙进入脑脊液或椎静脉丛，进一步发生颅内转移。

4.转移瘤的部位

(1)脑实质：转移瘤大多数发生在大脑中动脉供血区，这是由于颈内动脉较椎动脉管径粗，且大脑中动脉是颈内动脉的自然延续，管径较粗，血供较丰富之故，最常见转移部位为额叶，依次为顶叶，颞枕叶，可同时累及2个以上脑叶，甚至可同时累及双侧大脑半球，这些转移瘤常见于皮质与白质交界处，这是由于大脑皮质的血供是皮质下白质的3～4倍，因而在解剖结构上供血动脉在皮质-白质交界处突然变细，转移性癌栓大多被阻于此而易于在此转移，生长，临床上常见来自于肺，子宫等部位，其他还可转移到丘脑，经椎-基底动脉系统转移的大多见于小脑半球，也可至脑干。

(2)软脑膜和蛛网膜：常见于急性白血病，非霍奇金氏淋巴瘤，乳腺癌等的转移，基底池，侧裂池最常受累，表现为蛛网膜增厚，呈灰白色不透明，有点状出血和瘤结节散布，有时脑室内脉络丛和脑室壁上也见肿瘤细胞沉积。

(3)硬脑膜：常见于前列腺癌，乳腺癌，恶性淋巴瘤，黑色素瘤等的转移，由于硬脑膜与颅骨解剖上毗邻，故常有相应处颅骨的转移，可有增生或破坏，当硬脑膜转移累及大的静脉窦或脑神经时可引起明显临床症状，是儿童转移瘤的常见类型。

5.原发肿瘤的病理类型 了解原发肿瘤的不同病理类型对于指导放疗及化疗具有重要意义，其中腺癌是最常见的原发病病理类型，这是由于肺癌占颅内转移瘤的首位，而其中的腺癌最具转移性所致;当然消化道等部位的腺癌类型也可以转移到颅内，其他常见类型为鳞癌，未分化癌，乳头状癌，肉瘤等。

6.转移瘤的病理特点及类型 脑转移瘤大多为多发性，呈多结节性，Harr等尸检报告多发者占75%，但在临床实际工作中并非如此，这由于现有检查手段还无法检查出很小的病变，因其很小而无临床表现使一部分患者不就诊，依其病理特点可分为以下两大类：

(1)结节型：这是最常见的类型，病变大小差异很大，大者直径可达10cm以上，小者常常肉眼无法看见，又可分为单发和多发，多发者常常是由于瘤细胞分次或经不同的动脉系统同时进入脑内所致，肿瘤常呈球形，边界清楚，初始在白质与皮质交界处生长，后逐渐长大，内向白质生长，外可侵及硬膜，生长速度常较快，若伴有出血或囊性变可急剧起病，临床症状明显，肿瘤质地软硬不等，血运不丰富，可呈紫色，也可为灰黄色或灰红色，肿瘤较小时常呈实体性，若长大且生长快常有中心部分囊性变甚至出血，囊腔内含有黄色，淡红色或咖啡色液体，个别呈脓性，肿瘤周边水肿明显致使边界相对清楚，其水肿程度可与肿瘤种类，肿瘤血管的数量和通透性，局部代谢及肿瘤细胞分泌的液体有关，也可与肿瘤的转移机制，动脉血供的特殊性以及大脑上静脉解剖上的特殊性有关，但水肿与肿瘤的恶性程度没有明显关系，显微镜下肿瘤组织之间边界不清，瘤细胞巢常沿血管外膜及脑组织向四周浸润，周围组织水肿，软化及胶质增生，其组织特点与原发瘤的特点相一致，明显者可由此而推断出原发瘤，以指导临床寻找原发灶加以治疗，但在分化程度较低者并不能明确原发病灶，常与临床上的胶质瘤特点相混，若出现腺瘤样或乳头状结构可能误诊为室管膜瘤，但转移瘤有其本身固有的特点如癌细胞常单个散在于正常神经细胞，炎症灶或凝固性坏死背景中，边界清，核增大有异型性，核浆比值增加，核膜明显，核仁变大，染色质呈网状，胞质内还可出现空泡等。

(2)弥漫型：较少见，可单独存在或与结节型同时存在，常为全身系统性疾病所致，表现为脑膜广泛种植，累及软脑膜，蛛网膜，使之普遍增厚呈灰白色，不透明，有时有点状出血和瘤结节散布，显微镜下可见硬膜上有瘤细胞浸润。

1.起病方式 急性起病占40%～60%，首发症状分别为癫痫(12%～20%)，卒中(10%)，蛛网膜下腔出血(1%)，感觉异常(10%)，语言障碍(1%)，动眼神经麻痹(2%)以及舞蹈样手足徐动，尿崩，眩晕等，慢性进行性起病占50%～60%，首发症状为头痛(23%～60%)，精神障碍(9%～50%)。

2.病程 急性进展约占46.6%，常卒中样起病，在1～2天内迅速昏迷和偏瘫，病情进展恶化，病程一般不超过2周，多见于绒毛膜上皮癌，黑色素瘤脑转移伴出血，多发性脑转移瘤，癌栓塞或脑血管急性受压以及转移灶位于重要功能区，中间缓解期约占21.4%，即急性起病后经过一段时间的缓解期，颅内占位症状再次出现并进行性加重，其原因可能是癌栓塞引起急性起病后由于血管运动障碍逐步减轻或出血吸收，临床表现逐步得到缓解，以后由于肿瘤体积增大和伴随的脑水肿使症状再次加重，中间缓解期一般为1周至数周，个别可长达4年或8年，少数病人可表现为TIA样发作，历时数周或数月，进行性加重约占32%，表现为急性起病或慢性起病，并呈进行性加重，历时3～4个月。

脑转移瘤的临床表现类似于其他颅内占位性病变，可归结为：

①颅内压升高症状;

②局灶性症状和体征;

③精神症状;

④脑膜刺激症，临床表现因转移灶出现的时间，病变部位，数目等因素而不同，有的病人在发现原发肿瘤的同时即可出现脑转移瘤的症状，但常见的是脑转移瘤的症状迟于原发肿瘤。

(1)颅内压升高症状：头痛为最常见的症状，也是多数病人的早期症状，常出现于晨间，开始为局限性头痛，多位于病变侧(与脑转移瘤累及硬脑膜有关)，以后发展为弥漫性头痛(与脑水肿和肿瘤毒性反应有关)，此时头痛剧烈并呈持续性，伴恶心呕吐，在病变晚期，病人呈恶病质时，头痛反而减轻，由于脑转移瘤引起的颅内压增高发展迅速，因此头痛和伴随的智力改变，脑膜刺激症明显，而视盘水肿，颅内高压变化不明显。

(2)常见体征：根据脑转移瘤所在的部位和病灶的多少，可出现不同的体征，常见有偏瘫，偏身感觉障碍，失语，脑神经麻痹，小脑体征，脑膜刺激症，视盘水肿等，体征与症状的出现并不同步，往往前者晚于后者，定位体征多数在头痛等颅高压症状出现后的数天至数周始出现，对侧肢体无力的发生率仅次于头痛，居第2位。

(3)精神症状：见于1/5～2/3病人，特别见于额叶和脑膜弥漫转移者，可为首发症状，表现为可萨可夫综合征，痴呆，攻击行为等。

(4)脑膜刺激症：多见于弥漫性脑转移瘤的病人，尤其是脑膜转移和室管膜转移者，有时因转移灶出血或合并炎症反应也可出现脑膜刺激症。

(5)癫痫：各种发作形式均可出现，见于约40%的病人，以全面性强直阵挛发作和局灶性癫痫多见，早期出现的局灶性癫痫具有定位意义，如局灶性运动性癫痫往往提示病灶位于运动区，局灶性感觉发作提示病变累及感觉区，局灶性癫痫可连续发作，随病情发展，部分病人表现全面性强直阵挛发作，肢体无力，多发性脑转移易于发生癫痫发作，但能否根据发作的多形式推测病灶的多发性，尚有不同意见。

(6)其他：全身虚弱，癌性发热为疾病的晚期表现，见于1/4病人，并很快伴随意识障碍。

症状表现主要包括颅内压增高及一般症状和局部症状两方面。

1.颅内压增高及一般症状：由于肿瘤生长迅速及周围脑水肿严重，颅内压增高症状出现较早而显著，90%左右病人有头痛，70%左右有恶心呕吐，70%以上有视乳头水肿，30%～40%并有眼底出血，致视力减退者约占20%，约15%有外展神经麻痹，晚期约15%的病人有不同程度的意识障碍，并可有脑疝症状。

病人一般状况多较差，有的明显消瘦，20%左右病人有癫痫发作，多数为局限性发作，由于肿瘤多累及额颞叶且脑水肿范围较广泛，亦常有精神症状，常见的表现为反应迟钝，表情淡漠等，脑膜转移主要表现为颅内压增高和脑膜刺激征，局部体征很少见。

2.局部症状：由于肿瘤对脑的损害较重，并且常为多发，局部症状多显著，且累及范围较广，依肿瘤所在部位产生相应的体征，40%以上病人有偏瘫，约15%有偏侧感觉障碍，约10%有失语，5%左右有偏盲，位于小脑者则有眼球震颤，共济失调等，亦可有后组颅神经症状。

(一)治疗

1.治疗原则 　　

(1)采用综合治疗，重视一般治疗：综合治疗优于单一治疗，有助于提高疗效，延长生命。重视一般治疗，为手术和放疗等为主的综合治疗提供条件。 　　

(2)根据病程和病情确定是先治疗脑转移瘤还是原发肿瘤。 　　

(3)根据脑转移瘤患者的具体情况选择治疗方案。 　　

(4)定期随访原发癌肿的器官及其他器官，观察原发癌肿和转移灶的治疗情况，并监测新转移灶。若出现新脑转移灶，应根据具体情况进一步选择合适的治疗方案。 　　

2.常用治疗措施 包括类固醇激素、外科手术、放疗、立体定向放射外科、肿瘤内治疗和化疗等，随着神经外科、放射诊断技术和治疗的进展，颅内转移瘤的疗效和预后均有改善，手术后1年生存率得到了提高，如果术后加以放疗和(或)化疗，1年生存率更高。应根据每个病人的具体情况选择理想的治疗措施。目前，手术结合术后放疗的观点已被众多人接受，联合治疗已展示了可喜的治疗前景，但应看到这些治疗只不过是一种姑息疗法，仅8%～10%找不到原发肿瘤者可获得根治。 　　

开颅转移瘤切除术：近年来积极有效的切除颅内转移瘤是所有临床工作者的共识，如何选择适应证关系到病人的预后。

①病人全身情况良好，无其他重要器官禁忌证，能耐受全身麻醉者。

②病变为单一，位于可切除部位，且估计患者术后不会引起明显的并发症如偏瘫、失语或昏迷等。

③原发病灶已切除而无复发，或原发灶虽未切除，但可切除，且颅内压增高症状明显需先行开颅手术切除减轻颅内压增高症状者。

④因肿瘤卒中或囊性变导致肢体瘫痪，甚至昏迷者，开颅手术尽可能挽救患者生命。

⑤单个孤立性病变，不能明确诊断者应手术切除，确定是否为转移瘤。积极的开颅手术切除颅内转移瘤可延长患者生命，应创造条件，最大限度地予以治疗。 　　

由于患者一般情况差，不能耐受手术或是多个病灶，不能应用一个切口手术切除者，可施行姑息性手术治疗。可行开颅减压术或囊腔穿刺抽吸术，前者是最大限度缓解颅内压增高，但效果不很理想;后者适用于囊性转移瘤患者，可采用快速细孔钻颅方法穿刺囊腔放出囊液，手术简便易行，也可为X-刀或γ-刀治疗创造条件。 　　

转移瘤患者往往病程较短且伴有明显的脑水肿，使颅内压增高症状出现较早且明显，因此，应用药物治疗缓解颅内压增高症状显得异常重要，临床上常用20%甘露醇和激素治疗，根据症状的轻重，可做出不同的选择。 　　近年来由于X-刀和γ-刀的应用和发展，使得颅内转移瘤的治疗手段又进一步拓宽了。其适应证主要是：

①患者全身情况差，不能耐受开颅手术。

②转移瘤位于重要功能区，手术会造成严重并发症，影响生存质量。

③多个转移瘤无法一次手术切除者，或开颅术后又出现其他部位转移瘤，或患者不愿行手术治疗者，或开颅将主要转移瘤切除，对不易同时切除肿瘤进行辅助性治疗。由于X-刀和γ-刀本身的局限性，最好能选择直径在3～4cm以下的实质性肿瘤，囊性病变者可先穿刺抽吸囊液后再行治疗。 　　

放射治疗是对术后患者的一个很重要的补充，对于不能手术的患者也可予以进行。因为颅内转移瘤以血行转移最为常见，瘤栓可广泛存在于脑血管或脑内，放射可进一步杀灭这些瘤栓。常用60Co或8MVX线治疗。放疗期间可应用脱水药物及激素治疗减轻放疗反应，一般认为单次放疗剂量必须高于40Gy才有效。 　

由于血-脑脊液屏障的作用，化疗不是一种有效的手段。而放化疗可优于任何单一的治疗措施，放疗可影响血-脑脊液屏障，为化疗药物进入颅内打开通道，提高了肿瘤区域的药物浓度，从而改善疗效及预后;另一方面，化疗可杀灭颅外原发病器官的亚临床病灶，控制可见肿瘤灶的发展，与放疗协同作用，改善预后。化疗药物应根据不同的病理类型予以选择，如腺癌可选用洛莫司汀(CCNU)加CMF、环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)或氟尿嘧啶(5-FU)方案，鳞癌可选用洛莫司汀(CCNU)加POD(PYM、VCR、DOP)方案。 　　

(二)预后 　　

脑转移瘤预后较差。有资料显示不治者平均生存期为4周，病人多死于颅内高压引起的脑疝和脑干受压。影响脑转移瘤病人生存的因素较多，主要有：

①全身状况;

②有否颅外其他部位转移;

③脑转移的潜伏期，潜伏期长者多有一定的抗病能力，预后较好;

④病灶全切较部分切除或活检者好;

⑤联合治疗较单纯一种治疗好;

⑥原发肿瘤的治疗情况;

⑦肿瘤的病理性质，非肺癌(乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、肾癌、黑色素瘤)脑转移的生存期较肺癌脑转移者长，肺癌中又以未分化癌和腺癌较鳞癌差。

注意饮食卫生，避免苯并芘，亚硝胺等致癌物质进入体内，讲究个人卫生，锻炼身体，增强抵抗力，防止病毒感染，避免脑部外伤，发生脑外伤时应及时治愈，已患颅内肿瘤的人不宜再生育，日常生活中，应多食用些黄绿色蔬菜和水果，如胡萝卜，南瓜，西红柿，莴苣，油白菜，菠菜，大枣，香蕉，苹果，芒果等。

1.脑原发性肿瘤

根据病史，特别是晚期全身癌肿患者出现颅内占位时，一般不难鉴别，必要时可作CT等检查，良性脑原发性肿瘤有其自身特点，易于鉴别，恶性脑胶质细胞瘤，有时难与本病鉴别，需借助活检，表浅的脑膜转移瘤须与小的脑膜瘤鉴别，后者往往没有明显症状和瘤周脑水肿，有颅骨破坏者，尚需与脑膜瘤或颅外病变引起的颅骨改变相鉴别，但是某些脑原发性肿瘤少见情况下可伴有脑转移瘤，此时明确鉴别是不可能的，文献报道的原发性脑瘤多为良性，如脑膜瘤，听神经瘤，垂体瘤等，偶为星形细胞瘤，脑转移瘤多见于乳腺癌和肺癌，这与脑转移瘤的一般规律符合，乳腺癌和肺癌为女性和男性常见的肿瘤，均倾向中枢神经系统转移，这种瘤的转移机制没有明确的解释，可能因为良性脑瘤好发年龄与脑转移瘤相近，良性脑瘤存活期较长和有较丰富血供及娇嫩的肿瘤间质，这些为转移瘤提供了有利条件。

2.脑脓肿

根据病史和必要的辅助检查不难与脑转移瘤鉴别，但少见情况下癌症患者可因下列因素发生脑脓肿，在诊断时要注意：

(1)癌症患者全身抵抗力和因长期使用激素导致免疫功能下降，易发生细菌或真菌感染。

(2)颅内或颅底转移瘤因放疗或手术治疗造成颅内外交通，便于细菌入侵。

(3)原发或继发肺癌者常有支气管阻塞，引起肺脓疡，从而导致脑脓肿。

3.脑梗死或脑出血

尸检发现15%全身癌肿患者伴有脑血管病，出血性和缺血性各半，其中半数生前可有症状，4%～5%为脑内血肿，1%～2%为硬膜下血肿，出血原因多为凝血机制障碍或血小板减少，单纯从临床和CT表现来区别转移瘤和脑卒中，有时很困难，特别是转移瘤内出血，如黑色素瘤，绒毛膜上皮癌，支气管肺癌和肾上腺肿瘤出血者，由于出血常来自小血管，血肿沿神经纤维扩展，使后者发生移位而非破坏，如及时清除血肿，神经功能可望恢复，所以手术不仅可以挽救病人的生命，而且能明确诊断和获得良好的生存质量，因此，对临床诊断不明者，应及时开颅。

4.脑猪囊尾蚴病

须与多发性脑转移瘤鉴别，脑囊虫病患者多有疫水接触史，典型CT和MRI表现脑实质内多发性散在圆形或椭圆形，局灶性囊肿，大小不等，囊内有小结节，小结节的密度或信号可增强，如不增强则为钙化灶，病灶周围有轻度或无脑水肿，由于血清学检查不可靠，对可疑病人可予试验性囊虫药物治疗，并以CT和MRI随访，可提高检出率。

对于起病较缓慢者应与原发性脑瘤鉴别，可借助于以上已述及的颅内转移瘤的特点，原发癌灶的发现，CT或MRI发现有多发性病灶存在，则颅内转移瘤的诊断可以确定，对于起病较快者应与脑脓肿作鉴别，通常脑脓肿患者多有明显的感染史，CT，MRI的表现亦各有不同，可借以区别，脑膜上的广泛转移应与脑膜炎相鉴别，前者无感染征象，却常有明显的精神症状;脑脊液蛋白含量增高，但通常细胞并不明显增高，中性粒细胞亦很少见到。

如进行手术治疗，可能出现以下并发症：

1.颅内出血或血肿

与术中止血不仔细有关，随着手术显微镜的应用及手术技巧的提高，此并发症已较少发生，创面仔细止血，关颅前反复冲洗，即可减少或避免术后颅内出血。

2.脑水肿及术后高颅压

可用脱水药物降低颅内压，糖皮质激素减轻脑水肿，对于病变范围广泛或恶性程度高的肿瘤可尽可能多切除肿瘤及非功能区脑组织行内减压，同时去骨瓣外减压。

3.神经功能缺失

与术中损伤重要功能区及重要结构有关，术中尽可能避免损伤，出现后对症处理，由于肿瘤对脑的损害较重，并且常为多发，局部症状多显著，且累及范围较广，依肿瘤所在部位产生相应的体征，40%以上病人有偏瘫，约15%有偏侧感觉障碍，约10%有失语，5%左右有偏盲，位于小脑者则有眼球震颤，共济失调等，亦可有后组颅神经症状。