恙虫病

恙虫病(tsutsugamushi disease)又名丛林斑疹伤寒(scrub typhus)，是由恙虫病立克次体(Rickettsia tsutsugamushi)引起的急性传染病。系一种自然疫源性疾病，啮齿类为主要传染源，恙螨幼虫为传播媒介。其临床特点为急性起病、发热，皮疹、淋巴结肿大，肝脾肿大和被恙螨幼虫叮咬处出现焦痂(eschar)等，晋葛洪在1600余年前已述及本病流行于华南一带，称之为“沙虱热”。

(一)发病原因

恙虫病立克次体呈圆形，椭圆形或短杆状，大小为(0.3～0.6)μm×(0.5～1.5)μm，革兰染色呈阴性，吉姆萨染色呈紫红色，为专性细胞内寄生的微生物，在涂片染色镜检中，于细胞质内，尤其是单核细胞和巨噬细胞的胞质内，常于胞核的一侧可见呈团丛状分布的恙虫病立克次体。

恙虫病立克次体呈二分裂方式进行繁殖，繁殖一代所需时间约为8h，在多种实验动物中，小鼠最为易感，多于腹腔接种后7～9天发病，第10～15天死亡，当小鼠发病或死亡后，可于腹水，肠系膜，腹膜，肝脏，脾脏和肾脏等组织器官涂片或印片中发现恙虫病立克次体，其中以腹膜和肠系膜印片的检出率较高，此外，还可用鸡胚卵黄囊接种后孵育的方法分离本病病原体，恙虫病立克次体还能寄生于多种培养的细胞中，如原代鼠肾细胞，原代鸡胚细胞，Hela细胞等。

恙虫病立克次体是对人具致病力的立克次体中抵抗力最弱的一种，有自然失活，裂解倾向，不易在常温下保存，它对各种消毒方法都很敏感，如在0.5%苯酚溶液中或加热至56℃，10min即死亡，于37℃，放置2h后，其感染细胞的能力即明显下降，在感染的鸡胚中，4℃可保存活力17天，-20℃可保存6周，在感染的细胞悬液中，用液氮可保存其活力1年以上。

寄生于细胞内的恙虫病立克次体对氯霉素，四环素类和红霉素类均极敏感，但对青霉素类，头孢菌素类和氨基糖苷类有抵抗力。

恙虫病立克次体与变形杆菌OXK株有交叉免疫原性，故在临床上可用患者的血清经稀释后作变形杆菌OXK凝集反应，协助本病诊断。

恙虫病立克次体较易出现遗传基因突变，因此较常出现株间抗原性与致病力的差异，人被恙虫病立克次体感染后可产生特异性免疫力，不同血清型之间亦有一定的交叉免疫作用，根据抗原性的不同，可将恙虫病立克次体分为12个血清型，即Karp，Gilliam，Kato，TA678，TA686，TA716，TA763，THl817，Shimokoshi，Kawasaki，Kuroki和Broyong由于恙虫病立克次体较易发生基因突变，因此仍有可能陆续发现新的血清型，因为不同血清型，不同株间的抗原性与致病力可出现较大的差异，所以病情的严重程度和病死率也可有较大的差异。

现有资料显示，我国大陆以Gilliam血清型为主，约占50%，其余为Kato和未定型，台湾省以Karp为主，其次为TA716，TA763和未定型。

(二)发病机制

人被受感染的恙螨幼虫叮咬后，恙虫病立克次体先在局部繁殖，然后进入血流，产生立克次体血症，再到达身体各器官组织，出现毒血症临床表现，恙虫病立克次体死亡后所释放的毒素为致病的主要因素，在局部可引起丘疹，焦痂和溃疡，在全身可引起淋巴结肿大，焦痂附近的淋巴结肿大尤为显著，淋巴结中央可呈坏死，浆膜腔，如胸腔，腹腔，心包腔中可见黄绿色渗出液，内脏普遍充血，脾常充血，可肿大2～5倍，肝亦肿大,心肌可呈局灶性或弥漫性心肌炎症，可有局灶性出血或变性病变，肺可有出血性肺炎或继发性支气管肺炎，脑可出现脑膜脑炎，肾脏可呈广泛性急性炎症性病变，胃肠道常广泛充血。

本病的组织病理变化主要在血管系统，可见局灶性或广泛性血管炎和血管周围炎，以肺，脑，心，肾最为显著，血管周围可见单核细胞，淋巴细胞，浆细胞浸润，重型患者可见血管内皮细胞水肿及血管壁坏死，破裂，曾在患者多种器官的血管内皮细胞，巨噬细胞和心肌细胞中检出恙虫病立克次体。

潜伏期为4～20天，常为10～14天。

本病一般无前驱症状，多突然起病，体温迅速上升，达39～41℃，呈持续热型，弛张热型或不规则热型，持续1～3周，于发热的同时，多伴有畏寒或寒战，剧烈头痛，全身酸痛，疲乏，嗜睡，食欲下降，恶心，呕吐，颜面潮红，眼结膜充血，畏光，失眠和咳嗽等，个别病例还可有眼眶疼痛，严重者可出现烦躁，谵妄，听力减退，强直性痉挛，嗜睡和昏迷等，可出现脑膜刺激征及病理神经反射。

主要体征包括：

1.焦痂与溃疡 为本病之特征，可见于70%～100%患者，人被受恙虫病立克次体感染的恙螨幼虫叮咬后，局部随后出现红色丘疹，不痛不痒，继成水疱，然后发生坏死和出血，随后结成黑色痂皮，称为焦痂，其边缘突起，周围有红晕，呈圆形或椭圆形，大小不等，直径可为2～15mm，多为4～10mm;痂皮脱落后即成溃疡，其基底部为淡红色肉芽组织，起初常有血清样渗出液，随后逐渐减少，形成一个光洁的凹陷面，偶有继发性化脓现象，多数患者仅有1个，偶见2～3个焦痂或溃疡，亦有多至11个的报告，由于恙螨幼虫好侵袭人体的潮湿，气味较浓以及被压迫部位，故焦痂多见于腋窝，阴囊，外生殖器，腹股沟，会阴，肛周和腰带压迫等处，但头，颈，胸，背，腹，乳房和四肢等部位亦有发现，由于焦痂是恙螨幼虫叮咬，恙虫病立克次体入侵人体的部位，故理论上每个恙虫病患者都应有焦痂，约有30%的患者于洗澡，更衣时，可发现不痛不痒或稍带痒感的焦痂，而且常于发病前1～2周已发现。

2.淋巴结肿大 焦痂附近的淋巴结常明显肿大，并常伴疼痛和压痛，全身浅表淋巴结肿大者也相当常见，一般大者如鸽蛋，小者如蚕豆，可移动，多见于腹股沟，腋下，耳后等处，消肿较慢，常于疾病的恢复期仍可扪及。

3.皮疹 出现于病程的第2～8天，较多见于第4～6天，少数病例可于发病时即出现皮疹,或迟至第14天才出现皮疹，发生率各地报告差别较大(35.34%～100%)，可能与就诊时病期不同有关，皮疹多呈暗红色充血性斑丘疹，也有呈出血性者，无痒感，大小不一，直径为2～5mm，多散布于躯干部，向四肢发展，面部很少，手掌和脚底部更少，极少数可融合呈麻疹样皮疹，多经3～7天后逐渐消退，不脱屑，但有色素沉着，有时，于病程第7～10天可在口腔软，硬腭及颊部黏膜上发现黏膜疹或出血点。

有些流行区出现一些轻型患者，其临床表现为发热，头痛，皮疹和淋巴结肿大，这些患者可能是过去曾被不同血清型恙虫病立克次体感染过的人，有一定交叉免疫力。

4.肝脾肿大 肝肿大约占10%～30%，脾肿大约占30%～50%，质软，表面平滑，无触压痛。

5.其他 舌尖，边常红色，伴白色或黄色厚苔，眼结膜充血为常见体征之一，同时约5%患者可有结膜下出血，眼底可见静脉曲张，视盘边缘模糊，水肿，也可见眼底出血，部分患者皮肤充血，故有颜面及全身皮肤潮红现象，心肌炎较常见，心率可达120次/min以上，心音，脉搏皆弱，心电图可呈T波低平或倒置，或发生传导阻滞现象，重型患者可发生心力衰竭与循环衰竭，肺部体征依病情轻重而异，轻者可无明显体征，重型患者可发生间质性肺炎，以呼吸困难为主，可出现发绀现象，若有继发性细菌感染，则可闻干，湿性啰音，此外，亦可发生全身性感觉过敏，睾丸肿痛，阴囊肿大压痛，腰痛和腹胀等现象。

危重病例呈严重的多器官损害，出现心，肾衰竭，循环衰竭与出血现象，如鼻出血，胃肠道出血等，还可发生弥散性血管内凝血，若患者的病程达15天以上，则病情常较严重，表现为明显的多器官损害，心，肝，肾衰竭，出现休克，氮质血症，出血倾向和昏迷。

(一)治疗　

1.治疗原则：病人应注意休息，避免劳累。可进食流质或半流质易被消化吸收的食物。补充B族维生素和维生素C。保持大便畅通，尿量为2000ml/d左右。对恙虫病患者越早诊治，疗效越好。然而，当恙虫病患者的病程进入第2周后，临床表现则显著加重，出现多器官功能损害和明显的出血倾向。当病程进人第3周后，除病情明显加重外，抗菌药物治疗的疗效亦较差，患者的体温常需3～5天才能逐渐降至正常。少数患者可出现复发。复发时不再出现焦痂，应用与首次发病相同的抗菌药物治疗同样有效。

可酌情选用下列抗菌药物治疗：

大环内酯类：包括红霉素(erythromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(克拉红霉素)等，对恙虫病有良好疗效。对儿童患者和妊娠患者，宜选用大环内酯类作病原治疗，如阿奇霉素、罗红霉素等。红霉素的常用剂量为成人1.2g/d，儿童25～30mg/(kg?d)，每天分3次或4次服用，或分2次或3次静脉滴注。罗红霉素的常用剂量为成人300mg/d，儿童体重12～23kg者，100mg/d，24～40kg者，200mg/d，分2次口服，首次剂量可加倍。阿奇霉素，成人剂量为0.25g，1次/d，口服，首次剂量可加倍。克拉霉素的常用剂量为成人500mg，2次/d，口服，退热后可改为每次口服250mg。患者多于用药后24h之内快速退热，疗程均为8～10天。明显肝功能损害者不宜应用大环内酯类。

氯霉素：氯霉素(chloramphenicol)对恙虫病有良好疗效。常用剂量为成人2g/d，儿童25～40mg/(kg?d)。每日剂量可作静脉滴注或分4次口服，患者多于用药后24h之内快速退热，退热后剂量减半，继续用7～10天，以免复发。因氯霉素抑制骨髓造血功能，有诱发再生障碍性贫血的可能性，故不宜作为本病的首选治疗药物。肝肾功能不全者使用氯霉素还会加重肝肾功能损害，应密切留意病情变化，如有异常应及时报告医生。幼儿、孕妇和哺乳期妇女不宜应用氯霉素。

喹诺酮类：包括氧氟沙星(ofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、司帕沙星(spara)等。目前较常用的是氧氟沙星和环丙沙星。氧氟沙星成人剂量为0.2g/次，2次/d，口服，首日可加服1次。环丙沙星成人剂量为0.25g/次，2次/d，口服，首日可加服1次。必要时可作静脉滴注，疗程均为8～10天。8岁以下的儿童、孕妇和哺乳期妇女不宜应用喹诺酮类。

四环素类：包括四环素(tetracycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)等，对恙虫病亦有良好疗效。四环素的常用剂量为成人2g/d，儿童25～40mg/(kg?d)，分4次口服。多西环素的常用剂量为成人0.2g/d，儿童4mg/(kg?d)，每日服药1次或分2次服用，首次剂量可加倍。米诺环素的常用剂量为成人0.2 g/d，儿童4mg/(kg?d)，每日服药1次或分2次服用，首次剂量可加倍。疗程均为8～10天。8岁以下的儿童、孕妇和哺乳期妇女不宜应用四环素类。

在上述的四类抗菌药物中，以大环内酯类、四环素类和氯霉素对恙虫病立克次体的抑杀作用较强，患者多于用药24h后体温退至正常。应用喹诺酮类治疗亦多可使患者的体温于24～48h内降至正常。通常只需选用一种抗菌药物，无需联合应用治疗。有资料显示利福平(rifampicin)对本病亦有疗效。

另外，青霉素类，如氨苄西林(ampicillin)等，头孢菌素类，如头孢他啶(ceftazidime)等，头孢霉素类，如头孢西丁(cefoxitin)等，碳青霉烯类，如亚胺培南(imipenem)等，单环β-内酰胺类，如氨曲南(aztreonam)等和氨基糖苷类，如阿米卡星(amikacin)等抗生素对恙虫病无治疗作用。因为恙虫病立克次体是专性细胞内寄生的微生物，而这些抗生素很难进入细胞内发挥其作用，所以这些抗生素对恙虫病无治疗作用。　　2.并发症治疗 典型和重型患者可出现多种并发症和合并症，应及时采取适当的对症治疗措施，以提高治疗效果。

(二)预后

及时诊断与治疗，绝大部分患者预后良好。若有并发症则预后较差。病死率各地报告不一，在1%～50%之间。病死率除与恙虫病立克次体的株间毒力强弱差异有关外，还与病程的长短有关。进入病程的第3～4周后，患者常出现明显的多器官功能损害，患者可因多器官功能衰竭或发生肺、消化道大出血而死亡。

(一)消灭传染源主要是灭鼠，应发动群众，采用各种灭鼠器与药物相结合的综合措施灭鼠。

(二)切断传播途径铲除杂草，改造环境，消灭恙螨孳生地是最根本措施，流行区野外作业时，应铲除或焚烧住地周围50米以内的杂草，然后喷洒1～2%敌敌畏，亦可用40%乐果乳剂或5%马拉硫磷乳剂配成1‰溶液以20～25ml/m2计算渍洒地面。

(三)个人防护避免在溪边草地上坐卧，在杂草灌丛上晾晒衣服，在流行区野外军事训练，生产劳动，工作活动时，应扎紧袖口，领口及裤脚口，身体外露部位涂擦5%的邻苯二甲酸二甲脂(即避蚊剂)，邻苯二甲酸二苯酯，苯甲酸苄酯或硫化钾溶液;以防恙螨幼虫叮咬，回营区后及时沐浴，更衣，如发现恙螨幼虫叮咬，可立即用针挑去，涂以酒精或其他消毒剂。

(四)目前尚无可供使用的有效疫苗，进入重疫区的人员，可服强力霉素0.1～0.2g或氯霉素1g,隔日1次,连用4周。

【诊断】

1.流行病学资料 应注意发病前4～20天内是否去过恙虫病流行区，是否曾在户外工作，露天野营或在灌木草丛中坐，卧等，同时，还应注意流行季节，当地本病的流行情况等。

2.临床表现 突然发病，畏寒或寒战，高热，食欲缺乏，颜面潮红，浅表淋巴结肿大，肝脾肿大，斑丘疹，并可发现特征性焦痂或溃疡，对怀疑患本病的患者应十分注意寻找焦痂或溃疡，它多位于肿大，压痛的淋巴结附近。

3.实验室检查

(1)血象：外周血液白细胞数多减少或正常，重型患者可稍增高，分类常有核左移现象。

(2)血清学检查:

①外-斐反应：外-斐反应亦称变形杆菌凝集试验，患者血清中抗恙虫病立克次体的抗体能与变形杆菌OXK抗原起凝集反应，为诊断提供依据，病程第1周 末仅少数(30%左右)阳性，第2周末为75%左右，第3周可达90%左右，效价可达1∶160～1∶1280，第4周即开始下降，至第8～9周多转为阴 性。

②补体结合试验：阳性率较高，特异性较强，且持续阳性时间较长，可达5年左右，需选用当地多见株作抗原，也可采用多价抗原，因不同株的恙虫病立克次体的抗原性可有较大差异。

③免疫荧光抗体试验：用间接免疫荧光抗体试验(indirect immunofluorescent antibody test，IFAT)检测患者血清中特异性抗体，在病程的第1周末开始出现阳性，第2～3周末达高峰，60天后逐渐下降，但可持续数年，有病后10年检测 仍呈阳性的报告。

④斑点酶免疫测定：用各种血清型的恙虫病立克次体或部分蛋白质作为抗原，吸附在硝酸纤维膜上作斑点酶免疫测定(dot enzyme immunoassay，dot-EIA)，检测患者血清中各血清型的特异性IgG和IgM抗体，该法敏感度高，特异性强，可区分各种血清型。

⑤酶联免疫吸附试验与酶免疫测定：以基因重组技术表达的恙虫病立克次体分子量为56×103的蛋白质作为抗原，用酶联免疫吸附试验(enzyme- linked immunosorbent assays，ELISA)与酶免疫测定(enzyme immunoassay，EIA)检测患者血清中抗恙虫病立克次体的IgG和IgM抗体，其敏感度为86%～88%，特异性为84%～90%。

(3)病原学检查:

①病原体分离：常用小鼠作恙虫病立克次体分离，可取患者的血液接种小鼠腹腔，每只接种0.5ml，多在接种后第7～9天发病，解剖濒死的小鼠可发现双肺充血，水肿，肝，脾，淋巴结充血肿胀，出现胸腔积液和腹水， 取腹水涂片，腹膜，肠系膜，肝，脾或肾印片，干后用吉姆萨染色镜检(放大1000～1600倍)，可于单核细胞和巨噬细胞的胞质中发现紫红色，呈团丛状分 布的恙虫病立克次体，当一个恙虫病立克次体侵入细胞后，在适宜的条件下可在局部胞质中繁殖为一团，故常呈团丛状分布，若用抗恙虫病立克次体抗体作免疫荧光 试验，在荧光显微镜下可见细胞内有黄绿色的荧光。

②分子生物学检查：根据恙虫病立克次体编码其分子量为56×103的主要表膜蛋白抗原的基因核苷酸序列，有人设计了各血清型间共同和不同的引物，用 套式聚合酶链反应(nested polymerase chain reaction，nested-PCR)检测Gilliam，Karp，kato，kawasaki和kuroki五个血清型的相应基因，具敏感度高， 特异性强的特点，认为可用于本病的诊断并鉴定血清型。

鉴别诊断

1.钩端螺旋体病 恙虫病流行区亦常有钩端螺旋体病存在，而且，两者均多见于夏秋季节，均有发热，眼结膜充血，淋巴结肿大等，故应注意鉴别，钩端螺旋体病常有腓肠肌痛，眼结膜下出血，早期出现肾损害，而无皮疹，焦痂或溃疡，必要时可作血清学与病原学检查，血清钩端螺旋体凝集溶解试验阳性。

2.斑疹伤寒 多见于冬春季节及寒冷地区，有虱寄生史或被鼠蚤叮咬史，有发热，斑丘疹，但无焦痂，无淋巴结肿大，血清变形杆菌凝集反应时OX19为阳性，而OXK则为阴性。

3.伤寒 发病前常有不洁食物进食史，起病缓慢，体温逐渐升高，相对缓脉，表情淡漠，腹胀，便秘，右下腹压痛，玫瑰疹常见，血液白细胞总数下降，嗜酸性粒细胞减少或消失，肥达反应可阳性，血液，骨髓培养可有伤寒杆菌生长。

4.败血症 常有原发性感染病灶，弛张热型，不规则热型常见，由革兰阳性细菌所致者皮肤较常出现皮疹或花纹样改变，由革兰阴性细菌所致者则较常发生休克，血液白细胞总数升高，中性粒细胞增多，有核左移现象，外-斐反应阴性，血液，骨髓培养可有致病菌生长。

5.登革热 发病前曾在登革热流行区居住或逗留，有日间被伊蚊叮咬史，多于夏秋季发病，头痛，全身疼痛较显著，较常同时出现斑丘疹和皮下出血点，血液白细胞总数和血小板常减少，可从病程短于3天患者的血清中分离出登革病毒，血清中抗登革病毒抗体阳性。

6.流行性出血热 高热时头痛，腰痛和眼眶痛较明显，体温下降时较常出现休克，皮下出血点，瘀斑常见，少尿或无尿常见，血液白细胞总数升高，异型淋巴细胞常超过10%，血小板明显减少，血液尿素氮和肌酸酐水平随着少尿或无尿时间的延长而逐渐升高，血清中抗流行性出血热病毒的特异性抗体阳性。

7.其他 同时，亦应注意与流行性感冒，疟疾，急性上呼吸道炎，恶性组织细胞病，淋巴瘤等作鉴别诊断。

有支气管肺炎，脑炎，胸膜炎，中耳炎，腮腺炎，流产，血栓性静脉炎，DIC，感染性休克等，偶有各处出血，血管内溶血等，国内所见的并发症较少，以支气管肺炎和心血管功能不全较多见。