路易体痴呆

路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)由Okazak等(1961)首先描述，是一组在临床和病理表现上重叠于帕金森病与Alzheimer病之间，以波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森病综合征为临床特点，以路易体(Lewy body)为病理特征的神经变性疾病。

(一)发病原因

病因迄今不明，研究发现神经系统α-突触核蛋白(α-synuclein)为Lewy体结构的主要成分，部分DLB及家族性帕金森病患者存在α-突触核蛋白基因突变，使α-突触核蛋白由可溶性转变为不溶性，发生异常聚集，推测α-突触核蛋白基因突变可能与DLB及PD的发病有关，DLB很少有家族遗传倾向，但日本曾报道过家族性DLB患者，尽管有报告表明部分DLB患者与AD患者均有Apo Eε4等位基因增加，但确切的遗传机制有待研究。

(二)发病机制

发病机制尚不清楚，实验证实，DLB患者胆碱能及单胺类神经递质系统均有损伤，大脑皮质，前脑Meynert核和尾状核等部位乙酰胆碱转移酶(ChAT)水平显著下降，基底核部位多巴胺及代谢产物高香草酸(HVA)浓度减少，多巴胺受体异常，壳核5-HT及去甲肾上腺素浓度显著减低，上述神经递质系统损害与DLB患者认知功能下降及锥体外系运动障碍等有关。

1.大脑皮质及脑干弥散分布的Lewy体及相关轴索改变是本病的主要病理组织学特征，伴发病变包括老年斑，神经元纤维缠结，海绵状空泡样变性及黑质，蓝斑和Meynert核区域性神经元脱失，Lewy体由Lewy (1912)首先描述，典型Lewy体见于脑干黑质及蓝斑核，也分布于迷走神经背核，Meyrnert基底核和下丘脑核等单胺神经元，分布在大脑皮质的Lewy体无明显致密颗粒核心，核心周围纤维排列不规则，称为苍白体(pale body)，可能是Lewy体的前身;皮质Lewy体主要分布在边缘系统，颞叶杏仁核及旁海马区，扣带回等，常规HE染色Lewy体显示直径3～25μm的圆形或椭圆形，胞质内呈均匀嗜伊红色，致密颗粒杂乱排列构成1～10nm的核心，电镜下可见中心部为嗜锇颗粒混有螺旋管(helical tube)或双螺旋丝(paired helical filaments)，核心周围包绕均匀疏松排列的纤维成分，呈淡染的晕圈(halo)，可与相关抗体发生反应使Lewy体染色，突触中Lewy体被称为突触内路易体(intra-neuritic Lewy body)，Lewy体多位于神经细胞浆内，亦可见于轴突内，是神经细胞外Lewy体(extracellular Lewy body)，无典型晕圈，HE染色为淡染粉色，电镜下可见由松散无规则排列的丝状结构组成，免疫组化发现Lewy体含大量泛有素(ubiquitin)，α-突触核蛋白，补体蛋白，微管和微丝蛋白(tubulin)等，但无tau蛋白和类淀粉蛋白，在所有的Lewy体相关痴呆中大脑皮质萎缩不明显，可见轻度额叶萎缩;Alzheimer病路易体型可见较明显的颞叶中部萎缩，并有较多的类淀粉老年斑和神经元纤维缠结，其他路易体痴呆病人可见中脑黑质色素细胞丢失，无老年斑和神经元纤维缠结，tau蛋白抗体染色有助于区别这两类不同的病理改变。

免疫组化研究提示，Lewy体对晶状蛋白(crystallin)，泛素及α-突触核蛋白标记呈阳性反应，HE染色Lewy体色淡而不易显示时，用泛素免疫组化染色可以清晰地显示良好，常规免疫组化染色在Lewy体尚未发现tau蛋白，可用tau蛋白免疫组化染色区别Lewy体与神经元内tau蛋白染色阳性的小球形神经元纤维缠结，路易体相关轴索改变(Lewis-related-neurites，LRN)是神经丝变性，HE染色一般很难观察到LRN，但泛素染色可以清晰显示，LRN多见于海马，杏仁核，Meynert核及迷走神经背核等，路易体痴呆患者脑内也可有不同程度的AD病理改变，如老年斑，神经元纤维缠结，神经细胞脱失及海绵状变性等。

2.目前路易体痴呆的病理组织学分型有两种方法

(1)根据Lewy体的分布可分为脑干型，过渡型(transitional type)及弥散型，

①脑干型：Lewy体主要局限于脑干，相当于Parkinson病;

②弥散型：Lewy体广泛累及大脑皮质，日本学者强调光镜下观察前额叶，扣带回，颞叶及岛叶等部位，在100倍视野内发现5个以上Lewy体方可诊断此型;

③过渡型：在100倍视野内Lewy体不足5个，但欧美学者对此条件掌握较灵活。

(2)根据合并AD病理改变分为普通型及纯粹型，

①普通型：病变除大量Lewy体外，尚合并老年斑，神经元纤维缠结等，皮质萎缩及神经元脱失不严重;

②纯粹型：仅有Lewy体不伴AD样改变，临床及病理对照研究表明，约75%的普通型DLB患者以记忆障碍，精神症状起病，随之痴呆进行性加重，其余25%的患者以帕金森综合征或Shy-Drager综合征起病;纯粹型DLB的起病年龄较轻，早期有明显的帕金森综合征表现，随后出现痴呆。

1.路易体痴呆多于老年期发病，仅少数为中青年患者，缓慢进展，临床主要表现为进行性痴呆，锥体外系运动障碍及精神障碍等三组症状，主要表现以痴呆为主，帕金森病症状较轻，少数病例相反，症状可有波动。

2.认知功能障碍 DLB患者的认知功能全面减退，与AD均属皮质性痴呆，有类似之处，常以记忆力减退，定向力缺失起病，但早期记忆障碍较轻，有波动性，亦可出现失语，失用及失认，部分病人有皮质下痴呆特点，如注意力不集中，警觉性减退及语言欠流利等，在痴呆进展中出现视空间能力缺失，有额叶释放症状如强握及摸索反射，认知功能障碍可有波动，在数周内甚至1天内可有较大变化，异常与正常状态交替出现，表现时轻时重或无规律。

3.锥体外系运动障碍 DLB患者多出现帕金森综合征表现，如肌强直，动作减少和运动迟缓等，震颤少见，锥体外系症状可与认知障碍同时发生，亦可先后出现，两组症状在1年内相继出现有诊断意义，一般对左旋多巴治疗反应差，因DLB与AD均系隐袭起病，缓慢进展，确切的起病时间难以估计，应全面分析病史及症状，体征，不可简单地囿于某一时间段，DLB患者还可出现肌阵挛，自主神经功能紊乱，肌张力障碍，吞咽障碍和睡眠障碍等，如经常跌倒，晕厥，甚至短暂性意识丧失。

4.精神症状 常出现精神症状，特点是80%的病人可有视幻觉，内容生动，完整，常为安静的人，物体和动物的具体图像，患者可绘声绘色地描述所见景物，并坚信不移，可有妄想，谵妄，躁动等精神异常，呈明显波动性，对神经安定剂及抗精神病药非常敏感是DLB区别于其他类型痴呆的特点，但易出现副作用或原有锥体外系运动障碍加重，认知功能下降，甚至嗜睡，昏迷等，有报道严重的药物副作用可使DLB的死亡率增加3倍，副作用与性别，年龄，疾病程度，药物种类和剂量无关，1例DLB患者服用常规剂量安定助眠出现昏迷。

(一)治疗 　　

目前DLB尚无有效疗法，治疗原则与AD类似，下述药物可改善某些症状。 　　

1.胆碱酯酶抑制剂 如多奈哌齐(安理申)、利凡斯的明(艾斯能)等可改善皮质认知功能及行为障碍，亦可用神经细胞活化剂及改善脑循环的药物等。 　

2.多巴胺类如左旋多巴/苄丝肼(美多巴)、左旋多巴/卡比多巴(帕金宁)，以及多巴胺受体激动药如培高利特(pergolide)等可改善帕金森综合征症状，帕金森综合征的对症治疗中易使谵妄和幻觉加重，应从小剂量起始，慎重加量。 　　

3.抑郁可用选择性5-HT再摄取抑制剂如西酞普兰、氟西汀等，视幻觉用新型抗精神病药如利培酮(利哌酮)、奥氮平(olanzapine)效果很好;DLB患者对神经安定剂和抗精神病药敏感，须慎用。 　　

(二)预后 　　

病人预后较差，病程5～10年，多死于并发症。

尚无有效的预防方法，对症处理是临床医疗护理的重要内容，早期诊断，早期治疗，则或会减缓痴呆不可逆进程。

诊断标准

有波动性认知功能障碍，视幻觉和帕金森综合征的病人，应考虑DLB的可能，国际上使用较多的诊断标准是：

1.DLB临床诊断必备条件是进行性认知功能减退，影响社会及工作能力，疾病早期虽无明显的记忆障碍，随病情进展可加重，存在明显的注意力障碍，额叶皮质下功能及视空间能力缺损。

2.具备下列症状3项中2项可拟诊临床可能(clinical probable)DLB，具备1项为临床可疑(clinical possible)DLB ①波动性认知功能障碍，伴不同程度的注意力及警觉障碍;②反复发作的内容具体，形象的视幻觉;③同时或之后发生帕金森综合征运动障碍。

3.支持DLB诊断条件

①反复跌倒;

②晕厥;

③短暂性意识丧失;

④对神经安定剂敏感;

⑤各种形式的谵妄及其他形式的幻觉。

4.不支持DLB诊断条件

①提示卒中的神经系统局灶体征及神经影像学证据;

②临床症状可由明确的内科或神经系统其他疾病解释。

鉴别诊断

1.Alzheimer病(AD) 主要表现为进行性认知功能减退，常因遗忘，虚构使幻觉描绘含糊不清，精神行为异常，中晚期病人可有锥体外系症状，不易与DLB区分，DLB认知障碍表现为波动性，视幻觉内容具体，生动，患者可形象描述和深信不移;有明显视觉受损，锥体外系表现较早出现，CT及MRI显示弥漫性皮质萎缩。

2.帕金森病(PD) 部分PD患者晚期可出现痴呆，药物治疗中可产生视幻觉，临床酷似DLB，但PD患者的痴呆症状多在发病数年后出现，以皮质下痴呆为特点，运动障碍突出，用左旋多巴症状消失，DLB患者早期有波动性认知障碍，运动障碍表现为强直，少动，很少出现典型的静止性震颤;对左旋多巴的治疗反应通常较差。

3.血管性痴呆 常有明确的卒中史及神经系统局灶体征，病情呈阶梯性进展，神经影像学清晰提示梗死性或出血性病灶，易与DLB鉴别。

4.克-雅病(CJD) 以痴呆及锥体外系受损为特征，病情进展较快，锥体外系体征多样，可有肌阵挛及癫痫发作，典型脑电图改变有助于诊断。

5.进行性核上性麻痹(PSP) 出现眼球运动障碍前PSP与DLB较难鉴别，PSP痴呆为皮质下痴呆，症状无波动性，视幻觉少见。

可伴有自主神经功能紊乱的症状及抑郁，性欲减退，睡眠障碍，纳差，周身乏力疼痛等。