惠普尔病

肠性脂质营养不良又称惠普尔病，是一种少见的系统性疾病，其临床特征为小肠吸收不良、发热，皮肤色素沉着，贫血，淋巴结肿大，关节炎、关节痛、胸膜炎，瓣膜性心内膜炎和中枢神经系统症状。

(一)发病原因

肠性脂质营养不良早先在淋巴结的组织切片上，用银染色法发现有“杆状菌”，但直至1960～1961年才在电镜下搞清此独特细菌的结构特征，大小为0.25µm(1.0～2.0)µm，该菌有易招致以吞噬细胞为特点的炎症反应，此后，人们一直设法在体外对该菌进行培养及分离，终于于2000年Raoult D等报道获得成功，1992年Relman等报告从5例患者组织中，用聚合酶链反应(PCR)，从杆菌发现了一段由1321个碱基组成的16S核糖颗粒的rRNA，经种系基因分析，认为该菌为革兰染色阳性放射线菌，与任何其他已知菌的基因无关，初步认为此菌属于放线菌属的一个亚组，是一种放线杆菌(actinobacter)，并暂时命名为Trophelyma whipplelii，另外，惠普尔病多半与HLA-B27有相关性。

(二)发病机制

T.Whipplelii菌侵入人体组织后，毒性较弱，故毒性损害较少，但能导致大量的吞噬细胞聚集，由于细菌及巨噬细胞的广泛浸润而出现临床症状，惠普尔病患者对于T.Whipplelii菌的易感性，可能与免疫缺陷有关，常继发于营养不良，小肠淋巴回流受阻抑或暂时性传染无反应;患者也可能对该菌免疫耐受，表现为体内单核细胞系统对摄人的抗原处理能力缺陷而病，惠普尔病患者肠黏膜固有层中IgA浆细胞减少，治疗后患者的泡沫巨噬细胞减少，但IgA浆细胞数量恢复正常，表明在感染期间，IgA浆细胞移位或受抑制，细胞介导的免疫反应在惠普尔病中亦可能起重要作用，如外周血T淋巴细胞的应答性减低，小肠免疫反应的免疫化学研究显示，上皮内淋巴细胞数量增多，CD4/CD8比值增加，小肠巨噬细胞有缺陷，惠普尔病患者出现皮肤反应力过低，其他组织中淋巴细胞相对减少，单核细胞吞噬作用减低，降解细菌的能力减弱，CDllb表达细胞减少，提示有单核细胞和T淋巴细胞功能障碍，Marth等发现惠普尔病患者单核细胞产生白介素1 2，T细胞产生γ干扰素减少，体外试验发现用白介素12逆转的γ干扰素产生减少，这些资料支持这样一种假说：惠普尔病主要与单核细胞白介素12产生缺陷，导致T细胞产生γ干扰素减少有关，因此，干扰素可能对复发的惠普尔病患者有效，但需进一步证实。

惠普尔病的病理改变极具特征性，因而组织学检查常常是必要的。

1.小肠病变病变多见于十二指肠及空肠，而远端小肠较少，胃和结肠很少波及，病变肠壁水肿，增厚，小肠绒毛变粗，变短或完全消失，极少有溃疡，黏膜下各层皆可见黄色脂质沉积，淋巴管有阻塞及扩张，组织学特征性变化是小肠黏膜PAS阳性巨噬细胞和黏膜下淋巴管扩张，黏膜固有层因大量泡沫巨噬细胞浸润，致绒毛增粗变形，Black Schaffe首先证实这种特有的泡沫巨噬细胞内含有一种PAS浓染的糖蛋白，由于这些巨噬细胞移位，患者黏膜固有层中浆细胞，淋巴细胞和嗜酸性细胞减少。

2.肠外病变除小肠黏膜外，在心，肺，脾，胰，食管，胃，后腹膜以及全身淋巴结均可侵犯，是一种全身性疾病，全身组织均可见到PAS阳性巨噬细胞，如引起心内膜炎，关节腔积液，胸膜炎，脑皮质萎缩，脑膜炎等，肝，脾包膜变厚，可有腹水，并呈乳糜性。

值得注意的是，凡仅胃，结肠黏膜见到PAS阳性巨噬细胞，并非属惠普尔病，因为该区域常有噬蛋白细胞及胃噬脂细胞，经治疗后，细菌消失快，但巨噬细胞消失慢，治疗一年后仍有明显的巨噬细胞浸润，神经病理主要表现为丘脑下部萎缩，胶质变性和镰状颗粒浸润，在腹内侧核浸润最严重，视前叶，室上束交叉部，背内侧核和室旁核浸润较轻，在电镜下，浸润部位可见“杆状菌”。

1.胃肠道为常见病变部位，以系统吸收不良为突出表现，初期消化道症状多变，且反复发作腹痛多位于上腹部，进食后可加重，亦可出现恶心，呕吐及厌食，体重下降和腹泻，以40岁以上患者多见，40岁以下患者少见，腹泻多为脂肪泻，或水泻，有时夜间发作，每天5～15次，Saracibar Serrador E等报道一例男性患者，首发症状为便秘及上消化道出血，因此，应该注意与其他的肠道疾病进行鉴别，患者腹泻加重时，可导致恶病质，腹膜后及肠系膜淋巴结肿大，可有腹部包块，亦可伴有肠梗阻及慢性发热，10%～25%的患者没有消化道症状，称之为“干性惠普尔病”。

2.心血管系统可出现心内膜炎和心包炎，但临床表现不突出，部分患者有心尖部收缩期杂音，心包摩擦音，但很少有心力衰竭，有些患者形成瓣膜纤维化，引起狭窄或关闭不全，需进行主动脉瓣及左房室瓣置换，心脏纤维化少见。

3.呼吸系统约50%的本病患者有慢性咳嗽，呼吸困难及胸痛亦常见，肺部表现和临床症状有时难与结节病(sarcoidosis)相区别，且可先于典型的惠普尔病的表现，肺活检有利于肺惠普尔病的诊断。

4.中枢神经系统患者依据侵及中枢神经的不同部位而出现不同的症状，包括头痛，共济失调，耳聋，肌无力，昏睡，感觉缺失，视觉改变，进行性痴呆，癫痫样发作，人格障碍，蛛网膜炎，累及下丘脑引起失眠，烦渴或食欲亢进，所谓的“三联征”即痴呆，眼肌麻痹和肌阵挛，中枢神经系统受累可发生在无肠道表现时，或作为复发形式出现。

5.骨骼系统发热和关节炎常早于胃肠道症状，约l/3的患者在确立诊断前5年就已存在，踝，膝，肩，肘腕及指关节均可累及，多呈间歇性游走性急性发作，持续数小时至几天，关节破坏不明显，不引起畸形，关节液检查无特殊异常，脊柱关节可涉及，多为骶髂关节炎，很少有强直性脊柱炎，有些患者仅有关节痛，半数以上有发热，一般为间歇发作的低热，但疾病严重者也可发生较高的间歇热。

6.皮肤及外周淋巴结约1/3患者，除口腔黏膜外，皮肤有色素沉着，机制不明，常依此为诊断标准之一，约50%患者表浅淋巴结肿大，此亦为重要临床特征，淋巴结活检有助于诊断。

(一)治疗 　　

1.抗生素治疗　抗生素应用之前，惠普尔病的病死率很高。最常用的抗生素是四环素，可以单独使用，也可于肠道外应用青霉素、链霉素之后使用。一般7～21天后，大多数患者的临床症状会有明显改进，但中枢神经系统、心内膜、心包、肺受累时，症状改善需要的用药时间较长。重度中枢神经系统受累，对抗生素治疗不敏感，有学者应用利福平治疗，疗效较佳。抗生素治疗后，8%～35%的患者l～4年后复发，若没有神经系统症状，抗生素治疗疗效仍佳，神经系统症状的出现提示预后不良，病死率较高。复发大多发生于治疗不足6个月的患者，但事实上，抗生素的正确选择比治疗时间更为重要，有学者证实治疗1年和2年以上，复发率没有明显差别。甲氧苄胺嘧啶磺胺甲基异恶唑(TMP—SMZ)的应用，可以减少复发率。Relman(1997)建议治疗初发惠普尔病，先用青霉素G 120万单位，肌注，每天1次，并加链霉素1g，肌注，每天1次，14天后，改用TMP-SMZ 160～800mg，口服，每天2～3次，连用1年。 　　

2.γ干扰素　虽经充分抗生素长期治疗，惠普尔病仍有一定的复发率，提示人们对其免疫机制的进一步探索，免疫细胞可以吞噬和清除细胞内细菌，因而，它们在惠普尔病的发病中可能起一定作用。Schneider等通过γ干扰素辅助抗生素治疗难治性惠普尔病，3周后，临床症状恢复，6个月后，脑脊液中Whipplelii菌DNA和PAS阳性细胞转阴。用量为γ干扰素100µg，皮下注射，每周3次，6个月后，改为150µg，皮下注射，每周3次，总计1.5年。 　　

3.支持治疗　患者应食用富含钙、镁、蛋白质、维生素的食品。有严重的营养不良者应予纠正，可实施全胃肠道外营养。若存在水电解质、酸碱平衡紊乱也做相应治疗。贫血患者可适当给予铁剂、叶酸，有脂肪泻则注意补充维生素D及钙剂。伴有手足抽搐，可肠外给予钙、镁制剂。 　　

4.止泻药　患者腹泻严重时可以应用止泻药，但要慎用减少肠蠕动的止泻药。 　　

5.肾上腺皮质激素　仅用于伴有肾上腺皮质减退及重症患者，不宜常规使用。 　　

(二)预后 　　

有效抗生素应用后，预后大为改观，很少死于本病的报道。经有效抗生素治疗以后，预后良好，有人报道经10年抗生素治疗，可使PAS阳性的巨噬细胞从空肠活检中消失。因此，巨噬细胞的存在并不意味Whipple处于活动期，但只有巨噬细胞消失，才能说明治疗是可靠的。有效的治疗，可使胃肠道症状在一个月内缓解，而肠道外症状，如发热和关节炎在几天内消失。然而，治愈后复发率高，仍是临床面临的一大难题。对复发者继续治疗，可很快缓解胃肠道症状，但对神经系统症状的缓解，效果较差。

1.消除和减少或避免发病因素，改善生活环境空间，养成良好的生活习惯，防止感染，注意饮食卫生，合理善食调配。

2.注意锻炼身体，增加机体抗病能力，不要过度疲劳，过度消耗，戒烟戒酒。

3.早发现早诊断早治疗，树立战胜疾病的信心，坚持治疗。

血清阴性的关节炎及复发性风湿症病人，如发生淋巴结肿大，中枢神经系统症状，玻璃体炎或腹泻时，应考虑到本病，根据病人出现的吸收不良综合征及其他器官系统受累的表现，淋巴结，小肠黏膜活检，以及典型的PAS染色阳性的巨噬细胞与小肠黏膜的病理特点，可以确诊本病。

鉴别诊断

1.盲襻综合征 从吸收不良综合征的角度看，本病易与盲襻综合征混淆，但后者常有腹部手术史或其他肠病，无关节症状及发热，若胃肠钡餐检查发现肠瘘，粘连，小肠短路等，则有助于本病的鉴别。

2.原发性吸收不良综合征 本病与原发性吸收不良综合征相比，二者虽在顽固性消化道症状，吸收不良所致的营养缺乏，维生素不足等方面相似，但原发性吸收不良综合征无淋巴结肿大，关节炎，发热及心肺改变，小肠黏膜活检标本无惠普尔病PAS染色阳性的巨噬细胞，胃肠钡餐检查也有明显的区别。

3.淋巴瘤 当淋巴瘤表现为发热，淋巴结肿大，腹泻和关节症状时，容易与惠普尔病相混淆，但前者小肠黏膜活检标本无PAS染色阳性巨噬细胞，胃肠钡餐检查也无惠普尔的X线表现，故很容易将二者区别开来。

4.系统性硬化症 有时以吸收不良，腹泻，腹痛为主要临床表现，酷似惠普尔病，但无色素沉着，对抗生素治疗也无反应，皮肤病理改变为硬皮病的典型特征，小肠黏膜及淋巴结活检标本也无PAS染色阳性的巨噬细胞。

5.阿狄森病 惠普尔病出现继发性肾上腺皮质功能不全时，应注意与原发性阿狄森病相鉴别，二者虽都有色素沉着，低血压，电解质失调，但后者无消化道症状，无前者特征性病理改变和小肠X线异常，也无关节炎，淋巴结肿大和心肺表现。

眼和神经系统可并发结膜炎，角膜炎，色素膜炎，玻璃体炎，核上性眼肌麻痹与进行性脑病等，循环系统可合并细菌性心内膜炎，当出现继发性肾上腺皮质功能减退时，可伴发低血压，低钠血症，高钾血症和低血糖等，有时也可发生胸膜炎，伴有胸腔积液，个别病人可出现非特异性腹膜炎，低蛋白血症性腹水，肝，脾，淋巴结肿大。