镰状细胞贫血

镰状细胞贫血是1949年世界上最早发现的第一个分子病，由此开创了疾病分子生物学时代。其分子病理是β基因发生单一碱基突变，正常β基因第6个密码子为GAG，编译谷氨酸，突变后变为GTG，编译缬氨酸，这种单个氨基酸的替代即形成HbS。在临床上，血红蛋白S病有3种主要形式：①纯合子状态，即镰状细胞贫血;②杂合子状态，即镰状细胞性状;③血红蛋白S与其他异常血红蛋白的双杂合子状态，包括血红蛋白S-β珠蛋白生成障碍性贫血、血红蛋白C病、血红蛋白D病等，在脱氧状态下，HbS的溶解度为脱氧HbA的1/40。因此脱氧可使红细胞僵硬变形，成为镰刀状，故名。

(一)发病原因

常染色体显性遗传性疾病。

(二)发病机制

β链第6位上的谷氨酸被缬氨酸替代形成HbS，HbS在脱氧状态下相互聚集，形成多聚体，多聚体在电子显微镜下呈纤维状，每条纤维由14条珠蛋白链组成螺旋状，直径20nm，这种多聚体由于其HbS的β链与邻近的β链通过疏水键连接而非常稳定，水溶性较氧合HbS低5倍以上，由于多聚体的形成和稳定均需要邻近β链的参与，故HbA(α1β2)远较HbF(α2γ2)容易参与HbS多聚体的形成，纤维状多聚体排列方向与细胞膜平行，并与细胞膜紧密接触，故当有足够的多聚体形成时，红细胞即由正常的双凹形盘状变为镰刀形(或称新月形)，此过程称为“镰变”，镰变红细胞僵硬，变形性差，在微循环中易遭破坏而发生溶血，镰变红细胞也使血流黏滞性增加，血流缓慢，加之变形性差，故可引起微血管堵塞，血流滞缓，血管堵塞又加重缺氧，酸中毒，从而诱导更多红细胞发生镰变，如此恶性循环加重溶血，血管堵塞，导致组织器官损伤以致坏死，产生严重临床症状，镰状红细胞对血管内皮的黏附性较正常红细胞高2～10倍，黏附性增高的机制可能是镰状细胞变形，细胞脱水及细胞氧化使镰状细胞表面负电荷减少，与血管内皮细胞表面负电荷相斥力下降而吸力增加的缘故，镰状细胞对内皮细胞黏附性的显著增高在血栓形成过程中起重要作用，诸多因素与红细胞镰变有关，红细胞内HbS浓度和脱氧程度是主要因素已如上述，此外，红细胞内2，3-二磷酸甘油酸含量，酸中毒，HbF含量，红细胞脱水程度等因素也可影响镰变过程，2，3-二磷酸甘油酸能降低血红蛋白的氧亲和力，pH降低时血红蛋白易脱氧，故2，3-二磷酸甘油酸含量的增加和酸中毒时镰变加重，HbF不含β链，可抑制HbS的多聚体化，故不含HbF的红细胞容易镰变，而增加HbF含量可抑制镰变，红细胞内血红蛋白浓度增高将增加HbS与邻近β链接触而促进多聚体形成，故红细胞脱水使血红蛋白浓度增高可加重镰变，红细胞镰变的初期是可逆的，给予氧可逆转镰变过程，但当镰变已严重损害红细胞膜而使红细胞丧失钾离子和水分后，镰变就变为不可逆性，即使将这种细胞置于有氧条件下，红细胞仍保持镰状。

出生后6个月内临床症状少见，通常在2岁内被确诊，纯合子状态HbSS病患儿多数在7岁前死亡，临床症状包括溶血，贫血和血管闭塞症状，脾脏肿大见于童年，此后，由于反复梗死和弥漫性纤维化而萎缩，功能性无脾，见于幼儿，使患者易罹患感染，特别是沙门菌感染，感染和叶酸缺乏可导致红细胞生成低下，发生再生障碍危象，腿部溃疡为皮肤常见表现，由于长期贫血，心脏常扩大，年长者可出现心肺功能不全，而且由于长期大量溶血，胆结石和胆囊炎亦为多见并发症，除了上述表现外，骨关节病变有：

1.疼痛危象(painful crisis) 是最特征性的肌肉骨骼并发症，最常见于长骨的近关节区，也可见于背部，肋骨，甚至腹部，疼痛常多部位发生，有时呈对称性，局部可有明显肿胀，尤其是胫骨骨骺，一个或多个关节可能继发感染，无并发症的疼痛危象持续时间一般不超过2周，诱发疼痛危象的因素有感染，遇冷，妊娠，情绪紧张以及高原旅行等，女性患者疼痛危象的发生率明显低于男性，以15～25岁的男性患者发生率最高，20岁以上疼痛危象频发者病死率高。

2.指(趾)炎(dactylitis) 在幼儿病例，血管闭塞常发生于手足背，引起指(趾)炎，也称为手足综合征(hand-foot syndrome)，临床表现为手足非可凹性肿胀伴疼痛，1周后症状可有改善，但常可复发，通常不遗留后遗症，但有时骨骼中央坏死可导致指(趾)骨骺提前愈合和指(趾)短缩。

3.骨坏死(osteonecrosis) 20%的HbSS病患者可发生股骨头坏死，开始时无法与疼痛危象鉴别，但是，2周后疼痛不消失，行走时加重，休息后改善，提示合并有股骨头坏死，预后与患者的年龄有关，成年人较儿童的预后差，15岁以下的HbSC病和HbS-β-珠蛋白生成障碍性贫血患者一般不会发生股骨头坏死，而老年病例的发生率较高，骨坏死也可见于其他关节，特别是肩关节，表现为疼痛和外展旋转受限。

4.骨髓炎和化脓性关节炎(osteomyelitis and septic arthritis) 骨髓炎通常发生在疼痛危象之后，疼痛危象持续2周以上就应高度怀疑骨髓炎的发生，典型表现为软组织肿胀和持续发热，骨髓炎可并发髋关节的坏死，肩周炎和病理性骨折，在HbSS病中，沙门菌是引起骨髓炎最常见的致病菌，髋关节的骨坏死也可能与结核性关节炎有关，在镰状细胞贫血中，化脓性关节炎并不常见，可发生于急性骨髓炎时，而更多的是继发于血源性播散，主要是革兰阴性菌感染，特别是沙门菌感染。

5.痛风(gout) 尽管40%以上的镰状细胞贫血患者可有高尿酸血症，但发生痛风性关节炎者很少见，与原发性痛风不同的是，大的趾骨较少受累，而以膝，腕和小指关节多见。

6.其他 镰状细胞贫血患者偶尔可以并发慢性滑膜炎，此时滑膜组织有显著的淋巴细胞和浆细胞浸润，并有软骨的早期破坏，双侧髋臼前突可能是由于骨质疏松所致。

(一)治疗　　

除异基因骨髓移植外，本病目前仍无特殊有效疗法，以对症治疗和支持治疗为主。抗镰变制剂效果不明显。本病患者对叶酸的需要量增加，应连续给予叶酸口服。由于脱水，疼痛危象的治疗首先需要大量补液，24h静脉输注3000～4000ml。轻度疼痛危象者给予一般的止痛药，严重病例给予麻醉性止痛药。严重的疼痛危象特别是合并胸部综合征者需紧急换血。对疑有股骨头坏死者应绝对卧床休息，避免负重。　　

输血能改善血液和组织缺氧，稀释患者红细胞，减少镰变倾向和暂时抑制含HbS红细胞的产生，脱氧镰变红细胞的黏滞度在输入同样正常红细胞后显著下降。镰状细胞贫血患者易继发感染。对疑有骨髓炎者，应用第三代头孢菌素有较好疗效。对骨髓炎病人抗炎治疗至少持续3个月，否则容易复发。对化脓性关节炎者需尽早行外科引流、清创和夹板疗法以预防关节强直。　　

异基因骨髓移植成功地用于多种遗传性疾病的治疗，其中包括镰状细胞血红蛋白病。　　

(二)预后　

镰状细胞贫血是一种严重疾病，若无良好的医疗条件，患者多于幼年死亡。如有较好的医疗条件，患者可能生存至成年。妊娠使心力衰竭、梗死、贫血加重，并易发生流产和死胎。感染、心力衰竭、梗死危象引起的休克、中枢神经系统并发症可成为死因。

本病预后不佳且缺乏有效疗法，故应注重预防，提倡优生，进行婚前和产前检查，目前采用聚合酶链反应(PCR)和寡核苷酸探针(ASO)方法，或采用PCR和限制性内切切酶片段长度多态性(RFLP)方法，在妊娠早期即可作产前诊断，防止纯合子患儿的出生。

本病的诊断并不困难，重要的是要考虑到本病的可能性而不遗漏本病，根据种族和家族史，镰变试验阳性，血红蛋白电泳显示主要成分为HbS，再结合临床表现，即可明确诊断。

反复关节疼痛和明显心脏扩大易误诊为风湿病，急性腹痛易误诊为急腹症，骨坏死可误诊为细菌性骨髓炎，明显黄疸可与其他原因引起的黄疸相混淆，均应加以鉴别。

在幼儿病例，可并发手足综合征(hand-foot syndrome)，20%的HbSS病患者可发生股骨头坏死;骨髓炎和化脓性关节炎;40%以上的镰状细胞贫血患者可有高尿酸血症，镰状细胞贫血患者偶尔可以并发慢性滑膜炎。