Rh血型不合

Rh血型抗原是受第1对染色体上3对紧密连锁的等位基因决定的，共有6种抗原，即C与c;D与d;E与e。其中D抗原最早被发现且抗原性最强，故凡具D抗原时称为Rh阳性。迄今尚未定出抗d，故难以证实d抗原的存在，现仅以d表示D的缺乏。DD和dD均是Rh阳性，dd则表示Rh阴性，Rh阴性的频率在种族中有差别：在白种人群中约占15%，美国黑人中占5%。我国汉族人群中则低于0.5%，而我国有些少数民族如乌孜别克族、塔塔尔族等，Rh阴性占人群比例5%以上，Rh血型系统有6种抗原，即C、c，D、d、E，e，其中d抗原目前尚无抗血清，故能测出的只有5种，6种抗原中以D抗原最强，致病率也最高，占Rh因子中的80%以上，故临床上常以抗D血清来定Rh血型。

(一)发病原因

1.Rh血型不合同时伴有ABO血型不合 由于进入母体的胎儿红细胞受到ABO抗体的作用后，很快被中和而来不及产生Rh抗体，故不易发生Rh溶血病，即使发病病情也较轻，Douohoe等(1964)发现，母儿AO不合(母O，子A)的中和力比母儿BO(母O，子B)强，前者能保护90%的妇女不致敏，后者只能保护55%的妇女不致敏。

2.红细胞的抗原量 这决定于进入母体的胎儿红细胞量及Rh阳性红细胞抗原簇量，Rh阳性杂合子红细胞比Rh阳性纯合子红细胞的抗原簇少一半，但这点对Rh溶血病的发病并不重要，因为患Rh溶血病的新生儿都是Rh阳性杂合子(因其母是Rh阴性纯合子)，同为Rh阳性杂合子，但抗原簇量不同，例如CDe/cde红细胞与CDE/cde红细胞，前者比后者的抗原簇多1/3，故CDe/cde新生儿易于发病，其病情也比CDE/cde者为重，由于存在着各种影响Rh溶血病发病的因素，故Rh阴性妇女，虽然孕育着Rh阳性胎儿，其发生溶血者亦仅占1/10左右。

(二)发病机制

1.血型不合 带有Rh(+)抗原的红细胞通过胎盘进入Rh(-)母亲的血液，产生相应的血型抗体，此抗体又经胎盘进入胎儿循环，作用于红细胞而导致溶血，有核红细胞因而过度增生，显露于胎儿血中，因而名曰胎儿成红细胞增多症(erythroblastosis fetalis)。

经胎盘失血(transplacental blood loss)即胎儿血液入母体，并不少见，经酸洗脱法可检出HbF，由此可证明确实有胎盘失血，唯血中含胎儿血量只0.1～0.2ml，尚不足以使母体致敏，但反复多次小量经胎盘失血仍可以致敏，已知引起Rh系统免疫致敏仅需累计量1ml，许多产科因素增加经胎盘失血的机会，例如妊娠期高血压疾病，剖宫产，臀产，前置胎盘，胎盘早期剥离，外倒转术或羊膜穿刺，流产，尤其人工流产亦会发生较大的经胎盘失血。

Rh血型不合时，胎儿红细胞经胎盘失血进入母体循环中，被母体脾脏的巨噬细胞所吞噬，需要经相当时间才能释放出足够量的Rh抗原，该抗原抵达脾脏淋巴细胞的相应抗原受体而产生Rh抗体，这种初发免疫反应发展缓慢，常历时2个月以上甚至长达6个月，且所产生的抗体常较弱并系IgM，不通过胎盘，由于胎儿红细胞进入母体较多发生在妊娠末期或临产时，故第1胎胎儿分娩时仅处于原发免疫反应的潜伏阶段，即使经胎盘失血发生得较早，但因前述原因，一般第1胎的发病率很低，当发生原发免疫反应后再次怀孕，即使经胎盘失血的血量很少亦能很快地发生次发免疫，IgG抗体迅速上升，通过胎盘与胎儿的红细胞结合导致溶血。

2.Rh血型不合引起的同种免疫性溶血的机制如下(以抗D为例)：

(1)母为Rh阴性。

(2)胎儿为Rh阳性。

(3)胎儿红细胞经胎盘入母体循环。

(4)母体被胎儿红细胞的D抗原致敏，使母体产生IgM抗体。

(5)再次妊娠又有少量细胞进入母体。

(6)迅速产生大量的IgG抗体。

(7)母体产生抗D，IgG抗体进入胎儿循环。

(8)母体的抗D抗体使胎儿的红细胞被致敏。

(9)致敏的胎儿红细胞被破坏。

有少数(约1%)的Rh溶血病发生在第1胎，这是由于部分孕妇曾接受过Rh血型不合的输血，或另有少数Rh阴性孕妇当她尚为胎儿时，由于她的母亲是Rh阳性，因此存在血型不合，若此时(孕妇)母亲的血有少量经胎盘进入胎儿体内而使之发生了初发免疫反应，这样当孕妇在第1次妊娠她的胎儿是阳性时，只要有少量胎儿血进入孕妇体内即可发生次发免疫反应，产生足够量的IgG抗体引起发病，这就是所谓的“外祖母学说”。

Rh血型不合溶血病主要发生在母为Rh阴性，胎儿Rh阳性即抗D抗原阳性时，是由抗E(母为ee)，抗C(母为cc)或抗e，c等引起，其中以抗E较多见，因为在我国汉族人群中RhCCee或CcDee几乎占半数，且RhE抗原性仅次于RhD，我国上海市18年中诊断Rh溶血病122例，其中47例(38.5%)母为Rh阳性，而由抗E引起溶血病者42例。

不同Rh抗原引起的新生儿溶血病的临床表现及严重程度大致相仿，最严重的是死胎和水肿胎儿，主要症状是黄疸，几乎发生在每个患儿，贫血可发生在出生后1～2天内，但大部分在出生后5天才逐渐苍白，其他症状有精神萎靡，表现为嗜睡，少吃，少哭，有的因贫血而发生心力衰竭，表现为气促，呻吟及发绀，黄疸严重的婴儿可能发生胆红素脑病(核黄疸)，而出现抽搐，凝视或震颤，最后死亡。

本病的临床症状是由溶血引起，症状的轻重程度和母亲抗体的量，胎儿红细胞被致敏程度和胎儿代偿能力等因素有关。

1.胎儿水肿 多见于病情重者，患儿全身水肿，苍白，皮肤瘀斑，胸腔积液，腹水，心音低，心率快，呼吸困难，肝脾大，活产的水肿儿中多数为早产，如不及时治疗常于生后不久即死亡，不少胎儿水肿者为死胎，水肿的发生与低血浆蛋白有关，因髓外造血与缺氧影响肝功能，部分患儿尚发生心力衰竭亦加剧水肿，这类患儿胎盘水肿重量与新生儿体重之比可达1∶(3～4)(正常为1∶7)。

2.黄疸 胎儿由溶血而产生的胆红素都由母肝代为处理，故新生儿脐血一般无黄疸，重者可以有0.3mg胆红素，出生后处理胆红素责任全在于胎儿自己，再加之肝功能也还不够健全，出生后4～5h即见黄疸，并迅速加深，于出生后3，4天达到峰值,超过340μmol/L(20mg/dl)者不少见，出现早，上升快，是Rh溶血症患儿黄疸的特点，胆红素以未结合胆红素为主，但有少许患儿在病程恢复期结合胆红素明显升高，出现胆汁淤积综合征，是因为肝内有广泛髓外造血灶，巨细胞形成，胆管增殖，淤积胆汁肝区纤维化，胆小管中心坏死等，还有部分严重贫血的胎儿水肿，髓外造血造成毛细管阻塞，亦可有阻塞性黄疸。

黄疸开始时出现在脸部(血清胆红素为68～102μmol/L)，如胆红素值上升则四肢和躯干也出现黄疸，最后波及手心及足底，胆红素>256.5～307.8μmol/L (15～18mg/dl)时，面部躯干均呈橙黄但手足心仍为淡黄，但如胆红素>324μmol/L(20mg/dl)手足底也转为橙黄，10天新生儿高胆红素在231μmol/L时肝功能均无损害，血糖降低43.5%应注意肝功能。

Rh与ABO溶血症比较，Rh有较多病例在24h内出现黄疸，而ABO多在出生后2，3天，重庆报告全部Rh溶血病的黄疸在24h内出现，12h内出现15例。

3.贫血 程度不一，轻度溶血者脐带的血红蛋白>140g/L;中度溶血者脐带血<140g/L，重者则可低于80g/L，且常伴有胎儿水肿，出生后溶血继续进行，贫血较刚出生时明显，部分Rh溶血病患儿在出生后2～6周发生明显贫血(Hb<80g/L)，称为晚期贫血，这是由于部分患儿早期症状并不严重，勿需换血治疗，但Rh血型抗体却在体内持久(超过1～2个月)存在，继续溶血而导致晚期贫血，即使早期症状较重而作了交换输血的患儿中仍有部分小儿发生晚期贫血，因为交换输血只能换出部分血型抗体，此外换入的成人红细胞氧离曲线较新生儿的右移，较易释氧，能减轻组织缺氧，但红细胞生成却减少。

溶血病的发病，需要母体先后两次接触抗原，才能产生足够量的抗体使胎儿受累发病。首先了解孕妇是怎样致敏的，当母亲是Rh阴性时，胎儿的Rh阳性红细胞主要是在分娩过程中，由于胎盘的损伤孕期胎儿红细胞通过胎盘渗漏进入母体，不过机会少，数量小，进入母体的Rh阳性红细胞逐渐聚集在脾脏中，被该处的吞噬细胞所吞噬，但需要相当长时间才能释放足够的Rh抗原，刺激免疫活性细胞产生抗体。开始产生的抗体是IgM，不能通过胎盘，但不久即产生IgG抗体，可以通过胎盘至胎儿。第1次产生抗体的速度慢，数量少，且经过一段时间后即停止增长。但在产生抗体的同时出现免疫记忆细胞，且永久存在，整个过程至少需要8～9周或6个月，此时该妇女已致敏。一旦致敏，就不能再恢复到未致敏状态，至该妇女第2次再怀孕Rh阳性胎儿时，抗原再次进入母体后则引起强烈反应，此时产生抗体速度快，数量多，这种情况多发生在第2次怀孕分娩过程中，即母亲需二次接触抗原才会使新生儿发生溶血病。因此，预防Rh阴性妇女发生致敏，必须在第1次分娩Rh阳性新生儿后立即进行。故在第1次接触Rh阳性时即应注射抗D球蛋白。于第1次分娩Rh阳性新生儿后72h内肌内注射抗Rh(D)IgG 300μg，输血时抗Rh(D)IgG剂量可按20μg/ml血计算。产前预防剂量一般主张300μg，若为流产，孕龄不满12周注射50μg，>12周注100μg，28周200μg，然后按照每毫升胎儿血液完全被中和需注射抗D抗体10～25μg计算，以求合适的剂量。对未致敏的Rh阴性妇女，在孕28周时可加注Rhogam300μg，分娩Rh阳性新生儿后72h再加注300μg。对有ABO溶血病史的孕妇，用活血化瘀中药可取得一些预防效果。

溶血病的发病，需要母体先后两次接触抗原，才能产生足够量的抗体使胎儿受累发病，首先了解孕妇是怎样致敏的，当母亲是Rh阴性时，胎儿的Rh阳性红细胞主要是在分娩过程中，由于胎盘的损伤孕期胎儿红细胞通过胎盘渗漏进入母体，不过机会少，数量小，进入母体的Rh阳性红细胞逐渐聚集在脾脏中，被该处的吞噬细胞所吞噬，但需要相当长时间才能释放足够的Rh抗原，刺激免疫活性细胞产生抗体，开始产生的抗体是IgM，不能通过胎盘，但不久即产生IgG抗体，可以通过胎盘至胎儿，第1次产生抗体的速度慢，数量少，且经过一段时间后即停止增长，但在产生抗体的同时出现免疫记忆细胞，且永久存在，整个过程至少需要8～9周或6个月，此时该妇女已致敏，一旦致敏，就不能再恢复到未致敏状态，至该妇女第2次再怀孕Rh阳性胎儿时，抗原再次进入母体后则引起强烈反应，此时产生抗体速度快，数量多，这种情况多发生在第2次怀孕分娩过程中，即母亲需二次接触抗原才会使新生儿发生溶血病，因此，预防Rh阴性妇女发生致敏，必须在第1次分娩Rh阳性新生儿后立即进行，故在第1次接触Rh阳性时即应注射抗D球蛋白，于第1次分娩Rh阳性新生儿后72h内肌内注射抗Rh(D)IgG 300μg，输血时抗Rh(D)IgG剂量可按20μg/ml血计算，产前预防剂量一般主张300μg，若为流产，孕龄不满12周注射50μg，>12周注100μg，28周200μg，然后按照每毫升胎儿血液完全被中和需注射抗D抗体10～25μg计算，以求合适的剂量，对未致敏的Rh阴性妇女，在孕28周时可加注Rhogam300μg，分娩Rh阳性新生儿后72h再加注300μg，对有ABO溶血病史的孕妇，用活血化瘀中药可取得一些预防效果。

通过给Rh阴性孕妇注射Rh(D)IgG来预防Rh(抗D)溶血病已取得满意的效果，溶血病发病率可降至80%，而胎儿宫内输血儿的成活率可达49%。

产前及产后主要根据病史，临床表现，实验室检查，B超检查即可诊断。

主要与ABO溶血相鉴别。

核黄疸是本病的主要并发症，早在1904年，Schmorl对1例因重症黄疸而死亡的新生儿进行尸解就发现其脑基底核被黄染，并首次命名为核黄疸(kernicterus)，此种黄染物质经分析确定为未结合胆红素，它能导致神经细胞的中毒性病变，故又称胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)。

胆红素脑病最明显处是脑基底核，呈鲜亮黄色或深黄色;其他部位如海马沟，视丘，视丘下核，苍白球，壳核，顶核，尾状核，脑室核，小脑小叶和脊髓前角等均呈淡黄色;小脑，延脑，大脑半球的白质和灰质也可受影响，但更轻淡些。

基底核神经细胞在新生儿期在生理及生化代谢方面最活跃，耗氧量及能量均需要最大，故基底核最易受损，胆红素进入脑细胞后可能使脑细胞的线粒体氧化的偶联作用脱节，因此脑细胞的能量产生受到抑制，使脑细胞损害。

1.新生儿胆红素脑病与血-脑屏障的成熟度 完整的血-脑屏障具有栅栏作用，可限制某些物质(如胆红素等)进入中枢神经系统，所以对脑组织有保护作用，但当缺氧，感染，低血糖及酸中毒等的影响，其通透性有所改变，屏障作用就受到破坏，即所谓血-脑屏障开放，此时不仅游离胆红素可进入脑组织，而且与白蛋白联结的未结合胆红素也可进入，某些药物可影响血-脑屏障，尤当新生儿期血-脑屏障不够成熟，胎龄不足的早产儿更是如此，生后头几天新生儿血-脑屏障的通透性较大，胆红素易于透过，因此可认为新生儿血-脑屏障未成熟而易于发生核黄疸。

2.游离胆红素梯度 未结合胆红素(UCB)系脂溶性，它与富有脑磷脂的神经细胞有亲和力，当UCB与白蛋白联结成为复合物后，因分子量大，一般情况下不能通过血-脑屏障，但不与白蛋白联结的UCB可通过，进入中枢神经细胞引起胆红素脑病，凡能使血清游离胆红素浓度增高的因素，如：①UCB浓度过高;②白蛋白含量过低;③存在竞争夺取白蛋白上联结点的物质均可导致胆红素脑病，血与脑游离胆红素梯度愈高，则其进入脑的量愈多，胆红素脑病的发生率也愈高。

3.胆红素浓度 足月新生儿当无其他并发症时，其总胆红素浓度在307.8～342.0μmol/L(18～20mg/dl)以下时很少会发生胆红素脑病，当总胆红素>342.0μmol/L(20mg/dl)时就有可能导致部分新生儿发生胆红素脑病，未成熟儿的总胆红素浓度为256.5μmol/L(15mg/dl)或更低时就可能发生胆红素脑病。

4.胆红素脑病与其他因素 某些高危因素可能直接或间接地促成胆红素脑病，如早产儿脑底神经核需氧多，代谢率高，当胆红素通过血-脑屏障后就易受影响，早产儿血清白蛋白含量偏低，致使胆红素与白蛋白的联结点减少;又如窒息缺氧，感染性脑膜炎，酸中毒及低蛋白血症等可减少胆红素与白蛋白的联结量;药物，饥饿及低血糖等可夺取联结点而降低血-脑屏障的保护作用，在处理新生儿高胆红素血症时，应及时考虑这些因素对血-脑屏障功能的影响。

5.临床分期 有人将进行性出现的神经症状分为4期，第1～3期出现在新生儿期，第4期在新生儿期以后出现。

第1期——警告期：足月儿常在出生后2～5天出现，早产儿7天出现骨骼肌张力减退，嗜睡及吸吮反射减弱，呼吸暂停，精神萎靡，呕吐，四肢舞动，低热，拥抱反射消失等非特异性症状，北京儿童医院报道病例中大都有黄疸突然明显加深，但肌张力减退不易发现。

第2期——痉挛期：主要特点为痉挛，角弓反张和发热，尖叫，呼吸困难，心动过缓，北京儿童医院以痉挛的出现作为进入第2期的特征，轻者仅有眼直，凝视，为时很短;较重者两手握拳，双臂伸直，外展强直;重者头向后仰，角弓反张，抽搐后肢体出现弛缓，痉挛程度轻或重，时限长或短，对诊断同样有意义，发热常出现于第2期初，与痉挛并存者占80%。

第3期——恢复期：大都始于出生后第1周末，首先是吸吮力和对外界反应渐恢复，继而呼吸好转，痉挛渐减或消失。

以上各期持续的时限，第1期12～24h，第2期12～24h，最长48h，若病情好转，则进入第3期，约需2周之久，各期时限可随病情轻重而变，轻者可停止于第1期，数天后渐好转，重者在第1期内就可死亡。

第4期——后遗症期：凡未予治疗或病情发展及症状出现缓慢的患儿，日后仍可出现后遗症，但某些后遗症状经2～3个月以后似可逐渐恢复，其预后尚难肯定，经长期观察发现在第1年中可有角弓反张，肌张力增加及不规则抽搐或惊厥等渐趋向恢复;第2年间发现角弓反张可继续减轻，部分患儿仍有不规则，不自主的抽搐，肌张力增加或减低(软瘫);第3年可能上述所有神经症状虽仍存在，包括肢体不自主舞蹈样手足徐动，语言发音困难，高频率失听性听觉障碍，眼球上转困难或斜视，锥体束症状有肌张力减低和共济失调等均可逐渐好转，部分患儿仅有轻度或中度的神经肌肉功能不协调，耳聋或轻微脑功能障碍，可单独或同时存在，直到患儿上学时才消失，智能发育和运动障碍可能平行出现(表1)。

上海市835例分析一文中，有胆红素脑病后遗症者48例，除表现有四联症外，尚有智力落后，抽搐或阵挛，抬头乏力及流涎等症状(表2)。