乙型病毒性肝炎

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B，简称乙肝)系由乙肝病毒(HBV)引起，以乏力、食欲减退、恶心，呕吐，厌油、肝大及肝功能异常为主要临床表现。部分病例有发热和黄疸;少数病例病程迁延转为慢性，或发展为肝硬化甚至肝癌;重者病情进展迅猛可发展为重型肝炎;另一些感染者则成为无症状的病毒携带者。

(一)发病原因

乙型肝炎病毒(HBV)为直径42～47nm的球形颗粒(Dane颗粒)，由外壳与核心两部分组成，外壳有许多小球状颗粒，只含病毒表面抗原(HBsAg)，核心含环状双股脱氧核糖核酸(DNA)，DNA多聚酶，核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)，双股DNA的正链短且不完整，长度仅为负链的50%，不含开放读码区，不能编码蛋白，负链完整，长度恒定，约含3200个核苷酸，有4个大开放读码区，可编码全部病毒蛋白：

①S区基因，编码病毒外壳蛋白(HBsAg)，分为S，前S1，前S2基因区共同编码3种外壳蛋白肽段，即主蛋白由S基因编码，中蛋白由前S2和S基因编码，大蛋白由前S1，前S2和S基因编码，3种外壳蛋白的功能和性质有所不同;

②C基因，编码核心抗原蛋白及其可溶成分e抗原，前C基因区可能在HBV的装配和分泌中起作用;

③P基因，其翻译产物为病毒的DNA多聚酶;

④X基因，编码HBxAg，存在于HBsAg或HBcAg阳性病例的肝细胞核内，可能是一种转录调节蛋白。

在HBV感染者的血清中存在3种不同形态的病毒颗粒，即小球形颗粒(直径22nm)，管状颗粒(直径22nm，长度100～1000nm)，Dane颗粒(直径42nm)，前二者分别为过剩的HBV外壳蛋白和不完整或空心的颗粒，无传染性，仅Dane颗粒在肝细胞中复制，具有传染性，黑猩猩及恒河猴为易感动物，HBV可在人肾和猴肾细胞，人羊膜细胞中生长，可从上述组织培养液中检出HBcAg，并引起细胞病变。

HBV抵抗力强，煮沸30min 121℃高压蒸汽15min 160℃干热2h，环氧乙烷1.6g/L 45min，0.5%二氯异氰尿酸钠30min，0.5%碘附10min，2%碱性戊二醛，0.5%过氧乙酸7min可灭活，醇类，季铵盐类，氯己定不易灭活，紫外线照射30min可杀灭HBV。

HBsAg的亚型及其意义：HBsAg的组抗原决定簇“a”是共同的，亚型d和y，w和r互为等位基因，因而分为4个主要亚型：adw，adr，ayw和ayr，W亚型又可分为Wl，W2，W3和W4，HBsAg的亚型分布因地域，时间和民族而异，我国汉族以adr为主，adw次之;少数民族以ayw居多，ayr罕见，应用亚型单克隆抗体研究证明，d与y，w与r可以共同存在于同一抗原颗粒上，形成adwr，aywr，adyw或adyr等复合亚型，HBsAg各亚型间，虽然由于有组抗原决定簇“a”，存在一定的交叉免疫，但这种交叉免疫是不完全的。

(二)发病机制

HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病变;在异常免疫功能者则发生慢性肝炎和慢性肝病，HBV不是致细胞病变性(cytopathogenic)病毒，HBV感染后须经宿主的免疫应答引起病变，并使疾病进展。

1.发病机制

(1)免疫因素：肝炎病毒感染时对病毒抗原的免疫应答与病毒消除和发病机制相关，HBV感染时，对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒;对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒，也损害肝细胞。

①病毒免疫清除和肝组织免疫损伤对在肝细胞表面的病毒抗原所引起宿主的细胞免疫应答，一般认为是肝细胞损伤的决定因素，细胞免疫应答表现单个核细胞在肝组织中的浸润，继以不同程度的组织破坏;组织破坏也与体液免疫相关，可由于反应抗体，抗体和补体，或免疫复合物的形成和在组织内的沉积。

肝炎病毒感染持续的原因是对病毒抗原的免疫应答低下，常由于病毒变异后的免疫逃逸;新生儿免疫耐受在HBV感染持续中起重要作用。

肝内T细胞：CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴细胞进入肝内，外周血仅能部分反映发生在肝内的免疫过程，有复制的比无复制的病人，肝内CD4 /CD8 细胞比率显著较高，提示原位的辅助-诱导性CD4 T细胞，可能经HBcAg激活，正调节CD8 CTL的细胞毒活性，活动性病变中分离的Th细胞克隆，近70%是Th1细胞;而PBMC中的仅4%，肝内隔室的CD4 细胞群中的Th1密度越大，所产生IFNγ的水平越高，细胞毒活性也越强，肝内的炎症环境中的抗原刺激可能有利于这些细胞的扩增，Th1细胞参与CHB的肝细胞损伤机制。

抗原特异性识别：一种特异免疫反应的起始是T细胞受体复合体对靶抗原的识别，T细胞受体复合物(淋巴细胞膜上的TCR与CD3结合物)还包括抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原和MHC决定簇，HBV核壳抗原的核壳蛋白表位只是经细胞内处理的，8～16个氨基酸的一小段寡肽(表位肽)，CD4 T细胞的识别部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位;CD8 CTL识别的序列区未充分界定，不同种族，不同MHC型感染者的不同亚群的T细胞，在核壳抗原氨基酸序列上的识别表位有差别，IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表达，抗HBc抑制CTL对HBV靶抗原的识别，是使HBV感染持续的因素之一，抗HBc可抑制对肝细胞的细胞毒效应，由母亲被动输入的抗HBc亦可发生同样的作用。

HLA(白细胞抗原)限制：由APC(抗原提呈细胞)提呈的抗原寡肽/HLA-Ⅱ复合体可直接与CD4 T细胞CD4/HLA-Ⅱ分子的β2-结构区相结合，从而限定效应与靶细胞之间相互作用的特异性，活动性肝病的病人的肝细胞膜有较强的HLA-I表达，可更有效的向T细胞提供核壳寡肽。

同样，APC中抗原肽与HLA-Ⅱ结合形成复合体，提呈于细胞表面，Th细胞用其表面的CD4分子去探测APC表面的HLA-Ⅱ，用其TCR去探测沟中的互补抗原肽，这是CD4 Th细胞的识别过程。

TCR与肽/HLA复合体之间的结合不稳定，须CD4分子与HLA-Ⅱ的β2区段结合，CD8分子与HLA-I的α3区段结合，形成立体结构才能保持，TCR与复合体之间必要的接触时间，此外，这些细胞都产生细胞黏附分子，细胞间的粘连加强了细胞间的反应。

以MHC(主要组织相容性复合体)表达的免疫遗传学基础是限定HBV感染发展的重要因素，可以解释对HBV易感的种族差异，HBV感染者中HLA定型与临床经过的相关性已有不少报告，但尚无一致的意见，与HBV感染病变慢性活动正相关的HLA定型有A3-B35，A29，A2，B8，B35，DR3，DR7，负相关的有B5，B8，DQwl，DR2和DR5。

细胞因子：细胞因子在细胞间传递免疫信息，相互间形成一个免疫调节的细胞因子网络，通过这一网络进行细胞免疫应答，急性肝炎时在感染局部有IFN诱生，感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态，慢性肝炎时由浸润的单个核细胞或其他非实质细胞原位释放的细胞因子，在免疫应答，细胞增殖和纤维化中起作用。

IL-2：Th产生IL-2和表达IL-2R，是调节细胞免疫和体液免疫的中心环节，在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2产生减少，加入外源性IL-2亦不能纠正，提示IL-2R的表达亦降低，对已减少的IL-2也不能充分利用，因而不能充分激活T细胞增殖，在CHB和肝衰竭尤其显著，IL-2诱导产生淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)功能也降低。

干扰素：急性肝炎时感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态，慢性HBV感染时产生IFN的能力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在诱生IFN的抑制因子。

肿瘤坏死因子α：主要由单核巨噬细胞产生，TNF-α可能增强多种黏附分子的表达，引起炎症和细胞毒效应，TNF-α可能毒害细胞自身，尤其可能激活细胞毒性免疫细胞。

转化生长因子α：因能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而命名，活化的T，B细胞可产生较大量的TGFβ，一般而言，TGFβ对来自间质的细胞起刺激作用;而对上皮来源的细胞起抑制作用

在CHB病人的PBMC(周围血单核细胞)中加入TGF-β1：对HBcAg刺激产生的IFN-γ和抗HBc有明显抑制作用;降低HBcAg刺激的PBMC增殖，TGF-β对抗原特异或非特异，细胞或体液免疫，其抑制作用并无明显区别;对T细胞，B细胞和单核细胞都能抑制;也能抑制HLA-I限制的CTL，对HBV感染肝细胞的细胞毒活性。

TGF-β1激活肝脏贮脂细胞产生基质蛋白，诱导胶原和其他细胞外基质成分的合成，肝内细胞因子谱：Th1型细胞因子包括IL-2，IFN-γ和TNF-β，主要涉及细胞免疫;Th2型细胞因子如IL-4和IL-5，主要调节体液免疫应答。

CHB和CHC(慢性丙型肝炎)肝内浸润细胞中有不同的细胞因子类型，显示不同的抗病毒免疫应答行为，在CHC以Th1应答占优势，抑制HCV(丙型肝炎病毒)复制，但不足以完全清除，故HCV感染总是处于低负荷的病毒水平，在CHB较强的Th2和较弱的Th1应答，只能保持低效率的抗病毒效应，故感染倾向于长期持续。

如上所述，HBV感染的肝组织损害始于特异抗原-T细胞反应，继以非特异炎症细胞产生的细胞因子相互作用，炎症的一个重要介质是TNF，活动性CHB时IFN-γ刺激TNF-α产生增加，而在AsC时几乎无TNF-α产生，另外，CLD中IL-1产生增加与肝活检纤维化的量明显相关，干扰素治疗完全应答的病人，在治疗开始后的8～10周炎症激活，常同时PBMC产生TNF-α和IL-1增加;对治疗无应答的病人这些因子不增加，在此，T淋巴细胞通过淋巴因子IFN-γ，单核Mφ通过单核因子TNF-α和IL-1将两个系统连接起来。

②抗病毒免疫和病毒持续感染：参与免疫防护的主要是病毒的外膜抗原，外膜抗体应答：抗HBs易在病毒清除后的恢复期检出，而不在慢性感染中出现，故是中和性抗体;并可能防止病毒附着而侵入敏感细胞，然而，抗HBs通过形成抗原-抗体复合物，也参与一些与HBV感染有关的肝外综合征的发生机制。

免疫耐受性：免疫耐受是免疫系统在接触某种抗原后产生的，只对该种抗原呈特异的免疫无应答状态，对HBV的免疫耐受在感染小儿中发生较普遍，是形成AsC的免疫基础。

免疫耐受可能的机制：A.免疫细胞有大量不同特异性的细胞克隆，新生儿期与HBsAg相应的细胞克隆接触HBsAg上的决定簇，不是发生免疫应答，而是被清除或抑制;B.因CD8 Ts功能增强缺乏抗HBs应答;C.母亲的HBeAg对新生儿HBV感染起免疫耐受作用;D.血清中高浓度的抗原使特异克隆的B细胞耗竭，产生的少量抗体可被大量抗原耗费;或者抗病毒的CTL被高负荷的病毒所耗竭。

持续感染：A.病毒变异：由于变异而免疫逃逸;B.感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外组织淋巴细胞难以到达，或某些类型的细胞不表达HLA分子，病毒如能在这些部位复制，就可能逃避免疫清除，而成为肝脏持续感染的来源;C.免疫耐受：慢性HBV感染病人大都有不同程度的免疫耐受性。

(2)肝细胞凋亡病毒清除和组织损伤主要由CTL经穿孔素途径的细胞坏死或经CD 95L的细胞凋亡;也可由单核巨噬细胞经TNF-α途径的细胞凋亡或坏死，两者有独立的机制，不同的发生背景，凋亡是细胞死亡的主动形式，而坏死是被动形式，凋亡是在许多形态和生化方面不同于细胞坏死的特定的细胞死亡形式，但两者有一些共同的作用路段，分开两者的界线并不清楚。

①细胞表面分子：CD95L和CD 95或称FasL和Fas，是许多细胞的细胞表面分子，CD95L是配体，而CD95是其受体，CTL表达的CD95L结合靶细胞表达的CD95，可引起靶细胞的凋亡。

TNF-α和TNR-β：TNF-α 主要由Mφ产生，是多向性或多效性的细胞因子，在炎症和感染性休克中起重要作用。

②细胞毒效应：CD95L：CTL上的CD95L与靶细胞上的CD95结合，从而激活靶细胞内部的自杀程序。

经CD 95的信号导致凋亡，激发这一途径须CD95与其抗体或与其配体交联，CD95激发的死亡途径不依赖细胞外Ca2 ，也不必有大分子的合成。

CTL的细胞毒效应是IL-2依赖的，因而，IL-2可抑制凋亡的发生。

凋亡细胞的胞膜完整，碎裂成凋亡小体被Mφ或相邻肝细胞吞噬，病毒和其他内容物不外泄，是一种自卫机制，DNA病毒拮抗细胞凋亡，转染HBV的肝癌细胞系Hep G2 2 15细胞，比未转染的Hep G2细胞耐受凋亡因子的刺激。

病毒性肝炎的肝细胞，HB相关HCC的肝癌细胞也表达CD 95L肝细胞的“自杀”和“同胞相杀”是一种非免疫攻击的清除病毒方式，可能是对HBV拮抗凋亡的补偿机制。

TNF-α：主要由Mφ产生，其介导的细胞毒活性取决于靶细胞的敏感性，当转译抑制剂放线菌酮致敏细胞后，TNF-α引起凋亡，有典型的凋亡特征。

病毒性肝炎时的肝细胞也产生TNF-α，HBx可转化激活TNF-α启动子;TNF-α杀伤取决于HBV表达的水平，在高表达的细胞系TNF-α才引起细胞凋亡。

③肝炎与肝细胞凋亡：

A.急性和急性重型肝炎：病毒引起的肝细胞死亡的病理生理中，凋亡和坏死常同时发生。

阐明急性重型肝炎的发展过程有一小鼠模型可供参考，HBsAg转基因小鼠注射HBsAg特异的CTL，病变依次按阶段性发展：4h内CTL与肝细胞间直接相互作用，激发少数HBsAg阳性肝细胞发生凋亡，出现广泛散在的凋亡小体;4～12h中凋亡肝细胞继续增加，并出现许多炎症病灶，掺杂大量非抗原特异的淋巴细胞和中性粒细胞，扩大CTL的局部致细胞病变效应;注射后24～72h，多数肝细胞气球样变性，坏死广泛分布于整个小叶，同时有许多凋亡细胞，CTL经抗原刺激分泌IFN-γ，激活非特异的炎性细胞，包括肝内的Mφ，扩大CTL致细胞病变效应而发生大块肝细胞坏死，因而，急性重型肝炎是HBsAg特异，MHC-I限制的CTL在识别抗原，分泌IFN-γ，激活Mφ后发生的。

TNF-α可经坏死或凋亡(取决于实验系统)杀死不同的肿瘤细胞系，肝损害有2个时相，即以细胞凋亡为特征的初始期和凋亡和广泛的细胞坏死为特征的较后期。

B.慢性肝炎和慢性肝病：多数慢性肝炎病人肝内浸润的淋巴细胞可检出CD95L，可能表达CD95L的淋巴细胞对启动肝细胞凋亡是主要的效应细胞，CD95L和CD95表达，DNA损伤和凋亡都以界面性炎症区最显著，符合病毒在肝内的传染过程;局部大量浸润的CTL表达CD95L，经CD95介导肝细胞凋亡，是病毒性肝炎区别于其他肝损害的特征，病毒性肝炎时肝细胞也同时表达CD95和CD95L，在凋亡发生过程中不仅是靶细胞，也是效应细胞。

肝细胞中CD95L和CD95表达的程度与炎症病变的活动性一致，正常肝组织阴性，轻型CH(慢性肝炎)可无或弱表达，仅在界面性炎症区有少数阳性细胞;中，重型CH常为中，强度表达，在界面性炎症区有多数阳性细胞，肝小叶中也有散在，甚至弥漫性分布。

CH合并早期LC和活动性LC常有较重炎症，CD95L和CD95也常是中，强度表达;而HCC表达较弱，凋亡降低正是肿瘤发生的机制。

(3)病毒变异：人体感染变异病毒或感染野生病毒后，所引起的免疫应答不同，变异病毒的生物学意义可有：逃避自然发生的或疫苗产生的免疫，对药物引起抗性，改变发病机制，甚至改变种属和组织的嗜性，因而，病毒变异可能是病毒传播，致病和转归的重要因素。

①HBV的前c/c基因区变异：前C区形成一个发夹结构(包装信号ε干-襻结构)，是包裹前基因组RNA所必需，可能解释密码子28的TAG变异的极高流行率，G1 896与T1 858即是上述ε干-襻结构的不稳定碱基对，ntl 896的G变异为A使干-襻结构较为稳定，故前C/A83变异可能是HBV感染自然史的较普遍现象，多发生在HBe血清转换过程中，常预示病变缓解。

②HBV的C基因区段聚集变异：C基因变异的分布并非随机，绝大部分集中在AA48-60，AA84-101和AAl47-155的13，18和9个氨基酸的3小段序列中，比其他部位有较高的替代率。

C基因表达区是宿主对免疫应答的主要目标，与病变的发生和感染肝细胞的清除相关，C基因区变异可能是HBV在其慢性感染过程中，用以逃避免疫清除的策略，使感染持续，进而使病变加重。

③HBV的C基因启动子变异：C基因启动子(cp)的变异也使HBcAg缺失，已发现ntl 762的A→T和ntl 764的G→A，与HBeAg(-)表现型和急性重型肝炎有关。

cp区在ntl 643-1849，结构和功能较复杂，与X基因和C基因的前C区有部分重叠;DRl和增强子Ⅱ在其区域内;前C mRNA和前基因组C/P mRNA都在此处开始，cp由核心上游调节序列(CURS)和基本核心启动子(Bcp)两部分构成，Bcp是在ntl742-1849区段的108个核苷酸，所包含的DRl区和2种mRNA的起点区都很保守，提示这些区域的稳定是病毒复制所必需。

仅感染cp变异株仍可有高滴度的HBV DNA，可与感染野生毒株者相比拟，提示这些变异并不明显影响HBV前基因组的转录。

cp是异质的，与HBe状态或急性重型肝炎未必有相关的特定改变，ntl 762和ntl 764的替代偶见于急性重型肝炎，也见于慢性肝炎和其他慢性肝病，且未必是HBeAg表现型。

2.病理变化

(1)病毒性肝炎的基本病理变化：

①肝实质的退行性变和坏死：

A.肝细胞水样变性，亦称气球样变，严重时可类似植物细胞样改变。

B.肝细胞坏死，包括凝固性坏死和溶解性坏死，前者坏死后成为嗜酸性小体，而溶解性坏死，根据其范围和部位的不同可分为点状坏死，灶性坏死，多小叶坏死，大块坏死及亚大块坏死;还有碎屑样坏死和桥性坏死。

C.肝细胞脂肪变性。

D.肝细胞淤胆，毛细胆管和小胆管淤胆。

E.其他肝细胞退行性变还包括脂褐素沉积，嗜酸性颗粒变性，核空泡等。

F.小胆管上皮细胞变性，坏死，脱落，排列极性紊乱，上皮细胞间可有炎细胞浸润，在肝细胞大片坏死时可见小胆管大量增生，胆管上皮细胞向肝细胞移行。

G.在肝细胞变性，坏死同时常伴有肝细胞的修复和增生，甚至形成假小叶。

②肝间质病变和炎性浸润：

A.肝组织的炎细胞浸润，主要为淋巴细胞，单个核细胞和浆细胞的浸润，还可见淋巴细胞攻击肝细胞现象，肝窦库普弗细胞常增生，活跃。

B.肝脏间质增生，间隔形成及纤维化，特别是出现碎屑状坏死时，纤维组织随碎屑状坏死之炎症反应伸入肝小叶，桥性坏死后常形成新的纤维隔，当肝细胞大片坏死时，塌陷的网状支架亦可转化为胶原纤维，参与纤维隔形成，慢性肝炎时，肝脏贮脂细胞可增生并转化为纤维细胞，有报道指出肝炎时甚至肝细胞亦可产生胶原纤维。

(2)各型病毒性肝炎的病理变化

①急性轻型病毒性肝炎：表现为肝大充血，肝组织有轻度或中度炎症浸润，肝实质的病变主要是肝细胞水样变性，伴肝细胞的嗜酸性坏死或点，灶状坏死，可有肝细胞及毛细胆管淤胆等。

②慢性病毒性肝炎：

A.轻度慢性肝炎，包括原CPH，CLH及轻型CAH，G1～2，S0～2，肝实质的损害程度较轻，部分细胞水样变性，点，灶状坏死，汇管区轻度炎细胞浸润，部分病例有小叶周边炎症，可伴有轻微的碎屑状坏死，肝小叶结构保持完整。

B.中度慢性肝炎，相当于原中型CAH，G3，S2～3，肝汇管区炎症及肝小叶边缘炎症明显，肝小叶边缘出现明显的碎屑状坏死，为中度慢性肝炎的主要特征，肝小叶界板破坏可达到50%，纤维组织与炎细胞明显伸入到肝小叶内，但多数小叶结构仍保持原有的基本轮廓。

C.重度慢性肝炎，相当于原重型CAH，G4，S3～4病变更为严重，汇管区炎症及纤维组织增生严重，并伴有重度碎屑状坏死。

归纳上述形态学特点，将慢性肝炎时肝组织的炎症活动度进行分级，将纤维化程度进行分期如表1。

③重型肝炎：

A.急性重型肝炎，病理表现为肝细胞大灶性或亚大灶性坏死，坏死面积可达肝实质之2/3以上，在大灶性坏死的周围肝细胞可有重度的肝细胞水样变性。

B.亚急性重型肝炎，在肝细胞新旧不同的大片坏死的基础上，伴有明显的肝细胞再生。

C.慢性重型肝炎，除急性或亚急性重型肝炎的病理改变外，还可见到原有的慢性肝炎所致的陈旧的纤维化，同时可以看到小叶边缘或肝细胞结节边缘的明显的碎屑坏死或桥接坏死。

潜伏期6周～6月，一般为3个月左右。

1.急性乙型肝炎

(1)急性黄疸型肝炎：按病程可分为3期，总病程2～4个月，黄疸前期：起病较缓，主要为厌食，恶心等胃肠道症状及乏力，少数有呼吸道症状，偶可高热，剧烈腹痛，少数有血清病样表现，本期持续数天至2周，黄疸期：巩膜及皮肤黄染明显，于数日至2周内达高峰，黄疸出现后，发热渐退，食欲好转，部分病人消化道症状在短期内仍存在，肝大，质软，有叩痛及压痛，约有5%～10%的病人脾大，周围血白细胞一般正常或稍低，ALT(血清丙氨酸氨基转移酶)显著升高，此期持续2～6周，恢复期：黄疸渐退，各种症状逐步消失，肝脾回缩至正常，肝功能恢复正常，本期持续4周左右。

(2)急性无黄疸型肝炎：起病徐缓，症状类似上述黄疸前期表现，不少病人症状不明显，在普查或查血时，偶尔发现血清ALT升高，病人多于3个月内逐渐恢复，约有5%～10%转为慢性肝炎。

2.慢性乙型肝炎 肝炎病程超过半年，亦可隐匿发病，常在体检时发现，症状多种多样，反复发作或迁延不愈，消化功能紊乱症状多见，表现为食欲缺乏，厌油，恶心，腹胀，便溏等，多数病人有乏力，肝区不适，常于劳累，情绪改变，气候变化时症状加重，部分病人有低热及神经功能紊乱表现，如头昏，失眠，多梦或嗜睡，注意力不集中，记忆力减退，急躁易怒，周身不适，腰腿酸软等，部分病人可有出血倾向，表现为齿龈出血，鼻出血，皮下出血点或淤斑，少数病人无任何自觉症状，中，重度慢性肝炎病人健康状况下降，可呈肝性病容，表现为面色晦暗，青灰无华，可见肝掌，蜘蛛痣，肝脾肿大，质地中等或较硬，有触，叩痛，脾脏可进行性肿大，部分病人发生内分泌紊乱，出现多毛，痤疮，睾丸萎缩，男性乳房发育，乳头色素沉着，乳房可触及界限清楚的硬块，实验室检查显示ALT及胆红素反复或持续升高，AST(天门冬氨酸转氨酶)常可升高，部分病人r-谷氨酰转肽酶，精氨酸琥珀酸裂解酶(ASAL)，碱性磷酸酶也升高，胆碱酯酶及胆固醇明显减低时常提示肝损害严重，靛青绿留滞试验及餐后2h血清胆汁酸测定可较灵敏地反映肝脏病变，中重度慢性肝炎病人清蛋白(A)降低，球蛋白(G)增高，A/G比值倒置，γ球蛋白和IgG亦升高，凝血酶原的半寿期较短，能及时反应肝损害的严重程度，凝血因子V，Ⅶ常减少，部分病人可出现自身抗体，如抗核抗体，抗平滑肌抗体，抗线粒体抗体，类风湿因子及狼疮细胞等阳性。

肝外系统表现可发生于病毒性肝炎的任何病期，以慢性肝炎为多见，消化系统可有胆囊炎，胆管炎，胃炎，胰腺炎等;呼吸系统可有胸膜炎，肺炎;肾脏可有肾小球肾炎，肾小管酸中毒等;循环系统可有结节性多动脉炎，心肌炎，心包炎等;血液系统可有血小板减少性紫癜，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和溶血性贫血等;皮肤可见痤疮，婴儿丘疹性皮炎(Gianotti病)，过敏性紫癜，面部蝶形红斑等;神经系统可有脑膜炎，脊髓炎，多发性神经炎，格林-巴利综合征等;还可有关节炎，关节痛等症，病毒性肝炎时肝外系统表现的发生与下列因素有关：

①病毒的侵犯及机体对病毒感染的反应，

②免疫复合物的形成和沉积，

③机体细胞免疫反应引起的病变，

④继发于肝实质损害的影响。

3.重型乙型肝炎

(1)急性重型肝炎：又称暴发型肝炎，初起类似急性黄疸型肝炎，但病情发展迅猛，起病10天内出现精神症状，如兴奋，性格行为反常，答非所问，日夜倒错，步履不稳，视物不清，昏迷等症状，黄疸迅速加深，肝浊音界迅速缩小，有扑击样震颤及病理反射，病程中出现明显出血倾向，低血糖，高热，腹水，发生脑水肿概率高，部分病人发生脑病，晚期发生顽固性低血压，急性肾功衰竭，病人周围血白细胞总数升高，血清胆红素>171μmol/L，或平均每日以17.1～34.2μmol/L的速度迅速增长，多数病人出现酶疸分离现象，病情危重，预后甚差，病程常不超过3周。

(2)亚急性重型肝炎：又称亚急性重型肝炎，发病时常类似急性黄疸型肝炎，症状较严重，病人极度乏力，明显食欲缺乏，频繁恶心呕吐，腹胀难忍，出现腹水，肝界进行性缩小，黄疸迅速上升，血清胆红素大于171μmol/L，明显出血倾向，凝血酶原时间延长，活动度小于40%，血清蛋白降低，A/G比值倒置，早期ALT上升，随后出现酶疸分离，AST/ALT比值>1，肝性脑病常出现在病程后期，后期还可出现严重出血，电解质紊乱，肝-肾综合征，严重感染，发生多脏器衰竭，病程较长，可达数月，部分病人可恢复，但多发展为坏死后肝硬化。

(3)慢性重型肝炎：临床表现酷似亚急性重型肝炎，但它是在慢性肝炎，肝硬化或乙肝病毒携带状态的基础上，发生了严重肝功能损害，可由慢性肝炎反复发作，渐进性加重而成为慢性重型肝炎，亦可起病如同急性或亚急性重型肝炎，死后尸解证实诊断，主要表现为黄疸进行性加深，凝血酶原活动度进行性下降，出现难以消退的大量腹水，反复严重感染，难以纠正的电解质紊乱，此型病人常有低氧血症，存在通气换气障碍，近年由于治疗的加强，半数以上病人不出现肝性脑病，或仅在临终前出现，常因上消化道出血，肝-肾综合征及严重感染而死亡。

4.淤胆型肝炎 急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状较轻，黄疸进行性加重并持续3周以上，病人皮肤瘙痒，大便色变浅，短期内可呈灰白色，肝大，血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，R-谷氨酰转肽酶，碱性磷酸酶，胆固醇及血清胆汁酸均升高，疾病初起，ALT明显升高，但很快下降，出现酶疸分离，部分病人入院时凝血酶原活动度下降，但经补充维生素K1，3～7天后即迅速得到纠正，B超检查无肝外梗阻表现。

①活动性肝硬化：具备肝硬化的临床表现外，慢性乙型肝炎的改变依然存在，如血清转氨酶升高，黄疸波动，血清蛋白降低，PTA的动态改变等。

②静止性肝硬化：具备上述肝硬化的表现，HBV现症感染指标阳性，血清转氨酶正常，无或仅有轻度黄疸，PTA正常或降低，但无进行性降低，总之无明显肝脏活动性炎症的临床表现。

(一)治疗

1.急性肝炎的治疗 急性病毒性肝炎一般具有自限过程，注意适当休息，症状较重，有黄疸者应卧床休息，给予清淡，富含营养且易消化吸收的饮食，注意蛋白质及维生素的摄入，恶心呕吐致影响进食，热量不足者应每日输液补充，根据病人不同征象采用相应的中药成方或辨证施治，对于缓解症状，缩短病程，减少并发症是有利的，绝大多数急性肝炎不需要抗病毒治疗，但对于病程迁延超过8周，频繁复发者可考虑采用抗病毒疗法，一般多不主张应用肾上腺皮质激素，并避免应用对肝脏有损害的饮食和药物。

2.慢性肝炎的治疗

(1)抗病毒药物：

①干扰素(IFN)：IFN是目前最常用的抗病毒药物，其抑制病毒复制具有广谱性，间接性，种属特异性及受性依赖性，α-IFN的常用剂量为3～5MU/次，每周3次，疗程4～6个月，也可采用3～5MU/d，1次/d，1个月后改为每周3次，疗程同上，可酌情应用1～2个疗程，较小剂量(如1Mu/次)达不到治疗效果，更大剂量(如>10MU/次)，易出现不良反应，对治疗不能耐受的病例增加，适当延长疗程可以减少反跳，治疗后约有40%的病人可获得持久治疗反应，即HBV DNA(斑点杂交法)消失，HBeAg转阴，ALT降至正常或基本正常，大部分病人抗-HBe转阳，随访1年，仍保持稳定不变，经α-IFN治疗后HBsAg转阴病人约占10%左右，一般发生在治疗中或治疗结束后3个月内，持久治疗效应病人在治疗结束后一年，肝活检显示较治疗前有明显好转，获持久治疗效应的病人，约有20%～30 %可复发，复发者多数为治疗不够充分，如重复治疗，一般仍有良好反应。

②单磷酸阿糖腺苷(Ara AMP)：能选择性抑制DNA多聚酶，从而抑制病毒DNA合成，用法：每日10mg/kg，肌肉注射或静脉滴注，6天后减半量，疗程1个月，停药后易复发。

③阿昔洛韦(ACV)：属于核苷类似物，对病毒DNA多聚酶具有抑制作用，剂量为每日15mg/kg，静脉滴注，30天为1疗程，根据情况可重复疗程。

④其他核苷类似物，如拉米夫定(Lamivudine，3TC)为胞嘧啶核苷类似物，抑制病毒反转录酶，动物实验显示对鸭，土拨鼠肝炎病毒有抑制作用，成人用量为每日100mg，口服，经1～2个月治疗后多数病人HBV DNA可转阴，ALT也随之下降但停止治疗后易反跳，泛昔洛韦(Famciclovir)为鸟嘌呤核苷类似物，经欧洲，澳大利亚多中心研究，认为抗HBV复制效果与3TC相似。

⑤利巴韦林(Ribavirin)：为单磷酸肌苷(IMP)脱氢酶抑制剂，抑制IMP，从而阻止病毒核酸合成，与α-IFN合用治疗丙型肝炎可增强疗效，也可单独用于IFN有抗药性病例，成人剂量10～15mg/(kg d)，肌注或静脉滴注或0.8～1.2g/d，分次口服，疗程3～6个月，个别病人用药后发生轻度溶血性贫血，适当减量可恢复，个别有血中尿酸水平升高，无需停药。

⑥膦甲酸钠(PFA)：为焦磷酸类似物，当病毒RNA或DNA合成时，作用于反转录酶，抑制DNA多聚酶活性，成人应用60mg/(kg d)，缓慢滴注，可用2～3周，可引起多系统不良反应，肾功能不足需减量用药。

⑦苦味叶下珠：属大戟科油柑属中药，味苦，性凉，对四氯化碳和氨基半乳糖诱导的肝细胞毒性具有保护作用，其抗HBV效能，实验结果差异较大，此类药有600多种，产地不同，采集时间不同可能效果也不同，有报告广西产叶下珠加环丙沙星可增强抗病毒作用。

目前常用的抗病毒药物只能抑制HBV复制，从而缓解炎症活动性，对整合病毒无作用，对肝细胞核内HBV的超螺旋共价闭合环形DNA(cccDNA)亦无作用，故停药后CCCDNA又重新成为病毒复制转录的模板。

(2)免疫调节药物

①胸腺素(Thymosin)：用法5～20mg/d;肌注或静滴，疗程2～3个月，美国人工合成28氨基酸多肽α-胸腺素(日达仙)，用法为每次1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月，可使少数病人HBeAg，HBV DNA转阴但价格昂贵，国内亦已有大剂量胸腺素治疗重肝的报告(160mg，每日或隔日一次，静滴)。

②左旋咪唑(Levamisole)：用法;成人150mg/d，疗程4～8周，左旋咪唑涂布剂应用方便，副作用小，用法：5ml，每周2次涂布于皮肤，疗程3～6个月。

③特异性免疫核糖核酸(IRNA)用法：1～4mg，每周2次，疗程3～6个月。

④白细胞介素-2(IL-2)：用法：重组IL-2 10万U/d，肌肉注射，28天为一疗程，大剂量应用可出现恶心，呕吐，一过性发热，水肿，严重的低血压，暂时性肾功不全，停药后可消失。

⑤肾上腺皮质激素如泼尼松治疗慢性乙肝，经随机，双盲，对照的多中心临床观察，无明显效果，且可能有害。

⑥从中药提取的免疫调节药物：猪苓多糖注射液，用量为每日40mg，肌肉注射，连续20天，休息10天，可重复3个疗程，同时配合乙肝基因疫苗5μg，每2周1次皮下注射，6次为1疗程，香菇多糖可与α-IFN合用以增强疗效，每日8mg，肌肉注射，8周为1疗程，其他如枸杞多糖，虫草菌丝，黄芪注射液等均有调节免疫功能之功效，可依据病情适当选用。

(3)护肝降酶药物:

①强力宁或强力新：用法：40～120ml溶于葡萄糖液中静点，1次/d，ALT正常后宜逐渐减量停药，以防止反跳，长期大量应用时个别病人呈现类固醇样副作用。

甘利欣为甘草酸二胺，降酶作用优于强力宁，每天30ml(150mg)稀释后滴注;口服为每日450mg，分次服用，注意事项同强力宁。

②肝炎灵：降ALT效果显著，每天4ml肌注，宜逐渐减量停药，防止反跳，无不良反应。

③五味子及联苯双酯滴丸：前者根据病情酌量服用，后者每天20～45mg，分次服用，停药后ALT易反跳，需缓慢减量停药。

④垂盆草：用量：干品30g或垂盆草甙24mg，3次/d，服用2周即可见ALT下降，肝功正常后宜减量缓慢停药。

⑤门冬氨酸钾镁：用法：10～20ml加入葡萄糖液中缓慢静点，1次/d，对于降低血清胆红素，改善肝功能有效，有助于肝性脑病病人的苏醒。

⑥马洛替酯：用法：200mg，3次/d，12周为1疗程，少数人有恶心，皮疹，瘙痒等副作用。

其他尚有益肝灵，云芝多糖，齐墩果酸，葫芦素，黄芩甙，华蟾素等等，可酌情选用。

(4)抗肝纤维化药物参见肝炎肝硬化部分。

(5)抗病毒治疗的研究：

①导向抗病毒治疗：应用现代医学生物技术，将有效抗病毒药物，生物活性多肽因子，毒素蛋白等，与一定的靶向载体交联，特异地将治疗药物运送到靶器官或靶细胞，以达到治疗目的的一种治疗方法，此法具有选择性较强，特异性较好，药物用量小，毒性低，能提高疗效等优点，目前国内正在研究的有脂质体干扰素，脂质体冬虫夏草治疗慢性乙肝;脱唾液酸糖蛋白受体导向Ara-amp的研究也见有报道，这种给药方法为抗病毒作用强，但副作用较大的抗病毒药物的实际应用提供了可靠途径。

②乙肝治疗性疫苗的研究：上海通过改变抗原递呈途径，激活耐受动物的免疫应答，从而打破免疫耐受状态，提出免疫复合物型治疗疫苗途径，已初步显示其治疗效果。

③DNA免疫用于病毒性肝炎的防治：将含有目的基因的质粒直接接种到肌肉内，使其在体内较长期地表达目的基因，从而诱生体液和细胞免疫反应，由于它比较稳定，几乎无抗原性，较易生产，便于应用;由于其抗原提呈方式与一般疫苗不同，有可能打破免疫耐受，故既可用于预防，又有可能用于治疗，例如Tiollaais(1997)给小鼠肌注能够编码HBV包膜蛋白的质粒DNA，在两周内所有免疫动物均产生了抗体，抗-HBs滴度大于100IU/L，同时可见细胞免疫反应增强，这种治疗方法尚处于研究阶段。

④基因治疗研究。

3.瘀胆型肝炎的治疗

(1)凉血活血重用赤芍治疗急慢性重度黄疸：解放军某医院以8味药作为主药(丹参，大黄，葛根，茜草，当归，赤芍，生地，丹皮)，确立凉血活血重用赤芍治疗血淤血热型重度黄疸病人，17家协作单位350例重度黄疸病人有效率为79.3%。

(2)熊去氧胆酸(UDCA)：减轻病人乏力，腹泻，瘙痒等症状，可保持细胞膜稳定性，减轻肝细胞炎症，改善肝功，增加毛细胆管碳酸盐分泌，促进胆汁分泌，增加胆汁流量，促进黄疸消退，每天500mg，分次口服，无明显毒副反应，最近有人提出UDCA可作为IFN治疗慢性丙肝的附加治疗药物。

(3)苯巴比妥：为酶诱导剂，可诱导产生Y蛋白，增强其活性，促进胆红素由非结合性向结合性的转化，提高肝细胞滑面内质网的酶活力和毛细胆管膜上Na -K -ATP酶的活力，促进胆汁酸分泌，增加胆汁流量，从而利胆退黄，每天90～180mg，分次服用，本药对肝脏有一定损害，肝功改变明显者应慎用，有乏力，困倦，皮疹等副反应，应注意观察。

(4)肾上腺皮质激素：具有非特异性消炎作用，能增加胆汁流量，促进胆汁排泄，从而具有退黄作用，用法为泼尼松龙每天40mg，经5～7天后逐渐减量停药，疗程1个月左右，应密切注意不良反应的发生，谨慎使用。

其他如硫酸镁可促进胆汁排泄，考来烯胺有退黄止痒作用，可酌情使用。

4.重型病毒性肝炎的治疗 对于重型肝炎的治疗应加强基础支持治疗，实施合理的综合疗法，促进肝细胞再生，改善肝内微循环，阻断肠源性内毒素血症及以TNF为核心的细胞因子网络，加强监护，积极防治各种并发症，对于保守治疗预期难以恢复的病例，可采用人工肝支持系统，有条件时进行肝移植。

(1)基础支持治疗;实施病重护理，严格消毒隔离，防止医院感染，每天热量尽量保持在2000kcal以上，除常规治疗外，中长链脂肪乳可增加热量来源，液体量每日以1500～2000ml为宜。

酌情输注白蛋白，全血或新鲜血浆(宜严格筛选)，补充凝血因子。

注意调节电解质和酸碱平衡，对于有稀释性低钠血症者应限制液体入量，有大量失钠或血钠水平低于115mmol/L者，可酌情给3%氯化钠液，低血钾症易引起代谢性碱中毒，诱发或加重肝性脑病，在尿量正常情况下，静脉每天补充3～6g氯化钾液，低钙时每天以10%葡萄糖酸钙10ml静滴，每输入200ml枸橼酸血液，另需补钙1g，应进行血气分析，对于代谢性碱中毒病人可给予25%精氨酸40～80ml静脉滴注，晚期肝肾综合征患者，常合并代谢性酸中毒，若血pH<7.25时，可适量应用碱性药物，但不可过量，以免加重碱血症，对于乳酸血症病人，主要纠正其低氧血症，休克或肾衰竭。

(2)促进肝细胞再生的治疗：

①促肝细胞生长素的应用(PHGF)：用法为每天80～120mg加入葡萄糖液200ml内静滴，疗程1～2个月，PHGF能启动肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生;能增强库普弗细胞功能，抑制TNF-α活性，减少内毒素血症的发生;保护肝细胞膜的完整性，有助于肝功能的恢复。

②胰高血糖素-胰岛素(G-I)疗法：应用胰高血糖素1mg，胰岛素10U加入5%～10%葡萄糖400ml中静滴，1～2次/d，2～4周为一疗程，临床实践显示G-I疗法对急性重型病毒性肝炎存活率有较好作用，亚急性其次，对慢性重型病毒性肝炎病人无效，输注过快常见恶心，呕吐，心悸，低血糖等不良反应。

③前列腺素E1(PGE1)的应用：应用PGEl 100～200μg加入葡萄糖250ml内静滴，1次/d，10天为一疗程，PGE1能改善肝脏微循环，抑制TNF-α生成;有抑制细胞毒效应，注意发烧，头痛等不良反应。

(3)免疫调控疗法：胸腺素可增强机体抗病能力，减少重型病毒性肝炎严重感染的发生，每天20～40mg肌注或静滴，或160～200mg，隔日或每周2～3次静滴，肾上腺皮质激素可短程用于重型病毒性肝炎早期，病情迅猛进展，综合支持疗法病情无缓解者，对中晚期重型病毒性肝炎用此法弊多利少，应属禁忌。

(4)中医中药治疗。

(5)重型肝炎并发症的防治：

①肝性脑病的防治：控制饮食蛋白的摄入，保持大便通畅，清除胃肠内积血，及早发现并控制感染，间断服用抑制肠道菌群药物(如小檗碱，诺氟沙星等)，减少内毒素及氨的生成，吸收，间断服用微生态制剂，以防止菌群失调。

乳果糖(Lactulose)用法为50%乳果糖10～30ml，2～3次/d，或调节剂量至每天软便2～3次为宜，餐后服用以防止恶心，也可用于灌肠。

重型肝炎病人常有血浆支链/芳香氨基酸的比值降低，常用六合氨基酸注射液，每次250ml，1～2次/d，静脉滴注，此类病人常发生低钾性或低氯性碱中毒，从而加重肝细胞坏死和多器官损害，应根据血气分析和电解质检查结果及时纠正，对于低氯性代谢性碱中毒，可用25%精氨酸每天40～80ml，加入葡萄糖液中静滴，有利于改善意识障碍。

②脑水肿的防治：纠正诱发脑水肿的因素，如缺氧，高碳酸血症，低血压，低血糖，低蛋白，低钾，钠症及内毒素血症等，保持病人安静休息，头部抬高30o～45o，经常监测血气分析，血浆渗透压及中央静脉压，尽可能调节其保持在正常范围，密切监测血压，当收缩压>20kPa时需及时给予降低颅内压的措施，甘露醇是治疗脑水肿的主要药物，在肾功尚好，血浆渗透压<310mOsm/L时，可快速静推，剂量为0.5～1g/kg，每4～6小时1次，可重复推注，为减少“反跳”，甘露醇推注间隙可静注50%葡萄糖60ml，配合呋塞米(速尿)等利尿剂可增强脱水效果，血浆渗透压过低时无利尿效果，应先输入血浆或清蛋白，脱水疗法期间应注意血浓缩，低血压，电解质紊乱等副反应，应予纠正，肾上腺皮质激素可降低毛细血管通透性，稳定细胞膜和溶酶体膜，改善局部脑血流量，使CSF产生减少，从而减轻脑水肿，用法为首剂地塞米松10mg加葡萄糖20～40ml静注，以后视情况，需要时可每4～6小时5mg，与脱水药合用2～3天，病人躁动或抽搐者给予东莨菪碱0.3～0.6mg/次，静脉滴注，或地西泮(安定)10mg肌注或静注。

③消化道出血的防治：组胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁0.15g，每晚1次或奥美拉唑20mg，1次/d或西咪替丁0.2g，2次/d口服，自应用此类制剂以来，消化道出血的发生率已有下降，出血程度亦有减轻，普萘洛尔有降低门脉压力的作用，剂量以减慢心率25%为度，维生素K，每天10～20mg，对于因胆盐排泌不足致低凝血酶原血症的出血者有效，凝血酶原复合物补充Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，X因子，新鲜血可补充V因子和血小板，库血含Ⅱ，Ⅶ，Ⅷ及X因子，发生弥漫性血管内凝血(DIC)时应处理好诱发因素，如感染，休克等，输注新鲜血液最有效，也可谨慎试用低剂量肝素。

出血的抢救：消除病人紧张情绪，有休克者给氧，应用706羧甲淀粉扩容治疗，及时输注新鲜血，出血，制酸剂的应用见肝炎肝硬化相关部分。

④肝肾综合征(HRS)的防治：早期与肾前性肾衰竭不能区别时，可行扩容治疗，扩容后若尿量达30ml/h以上，或超过补液前尿量，可继续补液，补液最好在CVP监护下进行，切忌液量过多，可致肺水肿，HRS时应用血管活性药物，如多巴胺：20～60mg加葡萄糖静滴，每天1次;山莨菪碱(654-2)：20～60mg/次，静滴或PGE1也可增加肾小球滤过率，早期应用利尿剂，严格控制液体入量，避免使用损害肾脏的药物，避免强烈利尿，积极防治消化道出血及各种继发感染，可减少HRS的发生。

⑤继发感染的防治：重型肝炎并发细菌，真菌感染常常为医院感染，应从宏观上加强医院感染的监测防治，合理使用抗菌药物，避免使用地塞米松等肾上腺皮质激素，保持大便通畅，应用有利于保持肠道菌群平衡的微生态制剂，抗菌药物使用原则：

A.应用抗菌药物前一定要按标准留取标本进行病原菌培养，

B.对于原发性腹膜炎，在未得到病原学报告前，应用针对革兰阴性菌的药物，

C.严重感染时合理联合应用抗菌药物，可加用针对厌氧菌的药物，

D.用药量要根据肝肾功能状况适当减少，

E.疗程要足，一般不短于2周，

F.注意保护肝肾功能，

G.严密观察有无真菌感染苗头，及时处置，

H.必要时腹腔内抗菌药物注入治疗。

⑥人工肝支持系统及肝移植。

(二)预后

急性乙型肝炎转变为慢性肝炎者估计有5%～10%，急性乙型肝炎的慢性化主要取决于初次感染的年龄，免疫状态及病毒水平，婴幼儿期感染易发展为慢性，应用免疫抑制剂和细胞毒药物的病人，血透的慢性肾衰竭病人，常缺乏明显的急性期表现，病情迁延，病毒复制标志(HBeAg，HBV DNA)的血清水平很高的病人，较易发展为慢性肝炎，慢性乙型肝炎的预后主要取决于肝脏炎症程度，有桥样坏死或多小叶坏死的慢性肝炎，约 80%在 5 年内可发展为肝硬化，静止的肝硬化，亦可长期代偿;有广泛炎症坏死者，病情可迅速恶化， HBeAg ( )者由免疫耐受进展为免疫活动，肝脏炎症活动可由轻度发展为重度，抗-HBe(-)期多数病人经免疫清除而病变恢复，但也可重叠感染其他病毒或 HBV 发生变异，持续的病毒复制使炎症持续，持续的炎症可进展为肝硬化甚至肝细胞性肝癌。

1.管理传染源 对于乙型肝炎病人可不定隔离日期，对于住院病例，只要肝功稳定就可以出院，对恢复期HBsAg携带者应定期随访，对直接接触入口食品的人员及保育人员，应每年定期作健康体检，急性期患者痊愈后半年内持续正常，HBsAg转阴者，可恢复原工作，慢性患者应调离直接接触入口食品和保育工作，疑似病例未确诊前，应暂停原工作，按国家规定要求，严格筛选献血员。

HBsAg携带者是指HBsAg阳性，无肝炎症状体征，各项肝功能检查正常，经半年观察无变化者，此类人员不应按现症肝炎病人处理，除不能献血及从事直接接触入口食品和保育工作外，可照常工作和学习，但要加强随访，携带者要注意个人卫生和行业卫生，防止自身唾液，血液和其他分泌物污染周围环境，所用食具，修面用具，牙刷，盥洗用具应与健康人分开。

2.切断传播途径 加强卫生教育和管理工作，防止医源性传播，确保一人一针一管一消毒，提倡一次性注射器，对带血污染物品彻底消毒处理，加强血液制品管理。

3.易感人群保护 乙肝疫苗高效安全，可按0，1，6月程序，三角肌肌注，血源疫苗每次10～30μg，重组疫苗5～10μg，产生的抗-HBs效价与保护作用呈正相关关系，一般认为>10U/L才具有保护作用，对于血液透析病人和其他免疫损害者应加大接种剂量或次数，乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)主要用于HBeAg阳性母亲的新生儿，可与乙肝疫苗联合使用，国内生产的HBIg多数为U/ml，用量应为0.075～0.2ml/kg。

具有消化道症状，黄疸，肝脾大及ALT升高等肝炎表现的疾病很多，需认真询问病史，细致全面地进行体格检查，结合必要的化验检查及影像学检测，进行全面综合分析，方可作出正确诊断。

诊断要点

1.急性乙型肝炎 根据典型临床症状，参考流行病学资料，并排除其他疾病者，可诊断为急性乙型肝炎，血清胆红素在17.1μmol/L以上者，可诊断为黄疸型，我国HBV感染者为数众多，临床乙型肝炎病人要确定其为急性或慢性需作全面分析，急性乙肝无既往HBsAg阳性病史，ALT升高幅度常在500U/L以上，肝组织学改变以小叶内炎症和肝细胞变性为主，且均匀分布，慢性病例则以汇管区炎症和间质反应较明显，如有纤维增生，小叶结构改变可确定为慢性感染，急性乙肝绝大多数在6个月内恢复，HBsAg转阴，急性乙肝时IgM抗-HBc常呈现高滴度水平，慢性则为低滴度阳性或阴性，正确判断乙肝的急性或慢性对于了解其预后，分析疗效具有重要意义。

2.慢性乙型肝炎 既往有乙型肝炎或HBsAg携带史或急性肝炎病程超过半年，而目前仍有肝炎症状体征及肝功异常者可诊断为慢性肝炎，对于发病日期不明者，需根据全面情况综合分析。

参照Scheuer建议，按病原学分类，以炎症坏死的轻重分级(G)，纤维化的发展分期(S)，将慢性肝炎分为轻，中，重度，轻度慢性肝炎(相当于原CPH或轻型CAH)是指病情较轻，症状不明显或虽有症状，体征，但生化指标仅1～2项轻度异常者，中度慢性肝炎(相当于原中型CAH)为症状，体征，实验室检查居于轻度和重度之间，重度慢性肝炎有明显或持续的肝炎症状，如乏力，食欲缺乏，腹胀，便溏等，可有肝掌蜘蛛痣，肝脾肿大而排除其他原因，部分病人出现肝外症状，如皮疹，肾小球肾炎，多浆膜炎，甲状腺炎，血管炎，肺炎，一种或几种血细胞减少，实验室检查血清ALT反复或持续升高，常有血清胆红素升高，清蛋白减低或A/G比值异常，自身免疫抗体阳性，凡白蛋白≤32g/L，胆红素>85.5μmol/L，凝血酶原活动度60%～40%，三项检测中有一项达上述程度者即可诊断为慢性肝炎重度，组织学特征为重度碎屑样坏死，桥形坏死，纤维化伴小叶结构紊乱，可有结节形成，表2为慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标。

3.重型肝炎

(1)急性重型肝炎：以急性黄疸型肝炎起病，起病10天内迅速出现精神神经症状，凝血酶原活动度低于40%而排除其他原因者，肝界缩小，出血倾向，黄疸急剧加深。

(2)亚急性重型肝炎：急性黄疸型肝炎，起病10天以上，凝血酶原时间明显延长，活动度低于40%，并具备以下表现之一者：

①出现Ⅱ度以上肝性脑病症状;

②黄疸迅速加重(总胆红素>171μmol/L)，ALT升高或酶疸分离，A/G倒置;

③极度乏力，频繁恶心呕吐，重度腹胀或腹水，对急性黄疸型病人应密切观察病情发展，如发病前有过度劳累，酗酒等情况，起病后有严重消化道症状者，可先按重型肝炎处理。

(3)慢性重型肝炎：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎，肝硬化史或在HBsAg携带基础上发生者，有相应的体征和严重肝功能损害，虽无上述病史，但影像学，腹腔镜检查或者肝活检支持慢性肝炎表现者，为便于判断疗效和预后，根据临床表现，亚急性和慢性重型肝炎可分为早，中，晚三期，早期：符合重型肝炎基本条件，如极度乏力，明显消化道症状，血清胆红素≥171μmol/L，凝血酶原活动度(PTA)≤40%，或病理证实，但尚无明确的脑病，腹水等并发症发生，中期：有Ⅱ度以上肝性脑病，明显腹水或出血倾向，PTA≤30%，晚期：重型肝炎出现消化道出血，严重感染，Ⅱ度以上肝性脑病，脑水肿，肝肾综合征等并发症，PTA≤20%。

4.淤胆型肝炎 起病类似急性黄疸型肝炎，自觉症状常较轻，但有皮肤瘙痒，粪便灰白，肝脾明显肿大，血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，酶疸分离，ALT，r-GT及TC均可升高，黄疸持续至少3周以上，并除外其他肝内外梗阻性黄疸者，可诊断为急性淤胆型肝炎，在慢性肝炎基础上，具有上述临床表现者可诊断为慢性淤胆型肝炎。

5.肝炎肝硬化 在慢乙肝的基础上具有肯定的门脉高压症，如腹壁，食管静脉曲张，腹水，影像学显示肝界缩小，脾大，门，脾静脉增宽，脾功亢进，A/G比值明显改变，且除外其他引起上述征象原因者，可诊断为肝炎肝硬化，早期肝硬化单凭临床资料较难确诊，影像学(B超，CT)诊断及腹腔镜诊断有参考价值，必要时做病理检查确诊。

鉴别诊断

1.其他病毒引起的肝炎 较多见者为EB病毒引起的传染性单核细胞增多症，成人巨细胞病毒肝炎，单纯疱疹病毒，腺病毒，风疹病毒，麻疹病毒，黄热病毒，人免疫缺陷病毒及柯萨奇病毒B群均可引起肝脏损害及类似肝炎的表现，但各有其相应临床特点，血清病原学检查可资鉴别。

2.其他肝胆疾病 如脂肪肝，药物性肝损害，乙醇性肝病，自身免疫性肝炎，胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，中毒性肝炎，肝豆状核变性及胆石症等病均需鉴别。

3.能引起ALT升高及肝脾大的疾病及药物 如伤寒，斑疹伤寒，疟疾，中华支睾吸虫病，布鲁氏分枝杆菌病，慢性血吸虫病，恶性组织细胞增生症，系统性红斑狼疮，白血病，肝淀粉样变性和原发性肝细胞性肝癌等及药物性肝损害。

4.细菌感染引起的肝损害 如败血症，中毒性休克，大叶性肺炎，急性肾盂肾炎，肺结核，胸膜炎，肝结核及肝脓肿等。

5.各种因素引起的淤血肝 如心肌梗死，心肌炎，马方综合征，心力衰竭及布-加综合征所致之淤血肝。

6.消化系统疾病 如急慢性胃炎，胃及十二指肠溃疡，胰腺炎，胆囊炎及一些肠寄生虫可引起ALT轻度升高，亦应注意鉴别。

7.重型肝炎需与妊娠急性脂肪肝，四环素急性脂肪肝，重症黄疸出血型钩端螺旋体病，药物性肝损害及肝外梗阻性黄疸相区别。

8.黄疸患者尚需与溶血性黄疸，各型先天性非溶血性黄疸(如Dubin-Jehnson综合征，Rotor综合征，Gilbert综合征等)鉴别。

1.肝性脑病 由严重肝病引起，是以代谢紊乱为基础，以意识改变和昏迷为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征，肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，一般认为与以下因素有关：

①氨及多种毒性物质的蓄积，严重肝病时，肝脏解毒功能减低，肠源性及代谢产生的各种毒性物质(氨，硫醇，短链脂肪酸，酚及中分子物质等等)在体内潴积，使中枢神经系统中毒，

②氨基酸代谢紊乱和伪性神经传导递质的产生：芳香族氨基酸(苯，丙，酪，色氨酸)在肝衰竭时血浆含量升高，支链氨基酸(缬，异亮，亮氨酸)在肌肉和脂肪组织内降解，肝衰竭时因继发性高胰岛素血症的影响而降解加速，其血浆水平降低，大量芳香族氨基酸(AAA)入脑抑制神经递质的合成，从而影响脑组织正常生理活动，

③γ-氨基丁酸(GABA)增多：GABA是很强的一种抑制性神经传导递质，主要来源于肠道，经肝脏代谢，肝衰竭时，降解减少，血，脑中浓度明显增高，GABA受体数量增多，活性增强，

④发生Ⅲ-Ⅳ度肝性脑病时，约86%可伴有脑水肿，慢性肝衰竭尸检病例65.8%有显著脑水肿，脑部病变程度与昏迷持续时间及严重程度有相关性，各种毒性物质可抑制脑组织Na -K -ATP酶活性，导致Na ，K 进入细胞内，重型肝炎病人脑氨及谷氨酰胺增加，后者随Na 进入细胞内，带进一定量水，促进脑细胞水肿，动物实验可见给予谷氨酰胺合成抑制剂则脑水肿不发生，脑缺血，缺氧，能量代谢异常等均可促使脑水肿的发生。

从临床表现看，肝性脑病大致可分为急性型和慢性型，前者见于急性重型肝炎，除有严重肝损害的临床表现外，常出现精神，神经症状和体征，少数病人可误诊为精神病，慢性肝性脑病常见于肝硬化病人，特别是门-体静脉分流者，脑病可反复发作，常见诱发因素有消化道出血，感染，高蛋白饮食，低钾，大量利尿，放腹水及便秘等等，根据精神，神经症状，体征，常将肝性脑病的程度分为4度或4级。

2.出血 出血是重型肝炎常见而严重的并发症，是导致患者死亡的重要原因之一，重型肝炎发生出血的机制是多方面的，严重肝脏功能受损时，凝血因子减少，如凝血因子Ⅰ降低，Ⅱ，V，Ⅶ，Ⅸ，X因子合成减少;血小板数量减少，形态改变(体积变小，出现伪足，空泡形成及浆膜模糊);毛细血管内皮细胞损伤，脆性增加;血清过高的，TNF及内毒素血症导致多系统损害，肾衰竭，DIC及急性胃粘膜改变;门脉高压症致内脏毛细血管充血，血管扩张，通透性增高，血浆外渗，黏膜水肿，糜烂，溃疡等改变;食管胃底静脉曲张破裂也是慢性重型肝炎出血的原因之一。

3.肝肾综合征(HRS) HRS是重型肝炎晚期的严重并发症，患者的肾脏组织学完全正常或仅有轻微损害，如果肝病能逆转，肾功能可改善，若把死于HRS患者的肾脏移植给慢性尿毒症患者，或把正常肝移植给HRS患者，可使不同患者的肾功能迅速恢复，重型肝炎时HRS的发生率约为30 %～50%，病死率极高，多在少尿或无尿发生后一周内死于消化道出血，肝性脑病或直接死于HRS，HRS的发病机制十分复杂，肾脏血流动力学改变，肾血管痉挛，广泛的肾皮质缺血是发生HRS的基本因素。

临床表现：HRS常发生在强力利尿，大量放腹水，上消化道出血，感染或手术后，也有30%病人无明显诱因，临床除严重肝病征象外，氮质血症前期可有尿量减少，尿钠降低;氮质血症期血钠降低，血尿素氮，肌酐明显增高，氮质血症晚期可出现恶心，呕吐，表情淡漠，昏睡，尿量进一步减少，血钠小于120mmol/L，尿钠低;终末期有严重氮质血症，无尿，可出现消化道出血，昏迷等表现，诊断要点：

①少尿或无尿，

②缓慢发生的氮质血症，血肌酐>133μmol/L，

③初期肾小管功能良好：尿/血浆渗透压比例>1.0，尿/血浆肌酐比例>30，尿钠<10mmol/L，

④扩容效果不明显，诊断时注意与肾前性氮质血症鉴别，后者经扩容后可迅速纠正;肝病伴有慢性肾炎患者应有显著尿蛋白，管型等改变;急性肾小管坏死时尿比重低而固定，尿常规改变明显，尿钠>20～30mmol/L，尿/血浆肌酐比例<20，尿β2微球蛋白含量可高达(32018±8369)μg/L，而HRS者仅为(155±42.9)μg/L。

4.感染重型肝炎时免疫功能低下，合并感染的机会增加，严重感染又可加重肝脏损害，促进肝衰竭的发生。

(1)肺是常见的感染部位，可由革兰阴性菌(如肺炎克雷伯菌，大肠杆菌等)，阳性菌(如肺炎球菌，流感杆菌等)或真菌引起。

临床症状多不典型，发热或不发热，脉率与体温不相吻合，只有半数病人出现咳嗽，咳痰及肺部啰音，常伴全身状况恶化，如呼吸加快，缺氧征象，黄疸加深，凝血酶原活动度下降，菌血症为末期严重并发症，病死率可达70%以上。

(2)原发性细菌性腹膜炎：病原菌大多由于肠道细菌的易位;门脉高压使肠壁淤血，水肿，正常肠黏膜屏障功能减弱，肠壁通透性增高;腹水是细菌良好的培养基;加上患者全身抵抗力下降，肝脏库普弗细胞功能衰竭，对细菌的吞噬过滤作用减退，因此这是重型肝炎时最常见的并发症之一，临床症状常不典型，可有发热，多数为低热，仅半数患者有腹部压痛及反跳痛，便次增加，尿少，腹水增多，实验室检查可见末梢血白细胞数升高，核左移，腹水外观可呈混浊，少数为脓性，血性，比重在1.010以上，黏蛋白定性(Rivalta)试验阳性或阴性，腹水白细胞数≥30万/L，中性白细胞≥0.25，腹水细菌培养阳性率有待提高，发生原发性腹膜炎后多使肝功进一步恶化。

(3)其他如肠道感染，泌尿道感染及败血症亦较常见。