血卟啉病性周围神经病

卟啉病(porphyria)又名血紫质病，属色素代谢异常，为血红素生物合成过程中，因某些与卟啉代谢有关的酶发生基因缺陷，而导致酶的活性降低，使卟啉及卟啉前体在体内聚积。

根据不同酶缺陷，临床上将本病分为数种类型，其中有的类型可引起神经系统损害，并主要以周围神经损害为特征。

(一)发病原因

卟啉(porphyrin)是合成血红素(heme)的主要物质，血红素与蛋白质结合不但可以合成血红蛋白，也可合成肌红蛋白，细胞色素以及过氧化物酶等体内代谢不可缺少的物质，卟啉主要在红骨髓和肝内合成，虽然合成的部位不同，但其合成步骤是一致的，并各自受到独立的调节。

血色素合成过程共有8个酶，不同酶缺陷可导致不同临床类型的卟啉病，目前这些酶的基因定位已基本明确(表1)。

(二)发病机制

血红素的合成主要分为代谢前期和代谢后期两个阶段。

1.代谢前期

此期由甘氨酸合成胆色素原，甘氨酸与琥珀酰辅酶A，在α-氨基-r-酮戊酸合成酶的催化下，合成α-氨基-r-酮戊酸(α-amino-r-ketovaleric acid，ALA)，此过程在线粒体中进行，并以磷酸吡哆醛为辅酶，所生成的ALA被运送到线粒体外的胞质内，两个分子的ALA，在脱水酶的催化下缩合成一分子的胆色素原(porphobilinogen，PBG)。

2.代谢后期

此期由PBG合成血红素，PBG经尿卟啉原Ⅰ和卟啉原Ⅱ合成酶的作用，合成尿卟啉原Ⅰ(uroporphyrinogen Ⅰ);并可激活尿卟啉原Ⅲ共合成酶，将PBG缩合成尿卟啉原Ⅲ，尿卟啉原Ⅲ经尿卟啉Ⅲ脱羧酶的作用生成为粪卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ，CPGⅢ)，CPGⅢ再经粪卟啉原Ⅲ氧化酶的作用生成原卟啉原(protoporphyrinogen)，原卟啉原在原卟啉原氧化酶的作用下形成原卟啉，最后原卟啉经铁螯合酶的作用，在线粒体内合成血红素，血红素的合成可通过反馈作用来调节，即血红素合成过多时，可反过来抑制ALA合成酶的合成，使ALA合成速度减慢，此时，卟啉前身物质排出也减少，因此，ALA合成酶是限速酶，正常时含量甚少，尿卟啉原由尿排出，粪卟啉原由尿及胆汁排出，原卟啉则由粪排出，原卟啉是由四个吡咯环经亚甲桥(-CH2-)衔接起来的，亚甲桥在组织中易被氧化而使原卟啉变成卟啉，原卟啉是无色的，而卟啉可吸收可见光而变色，此即卟啉病发生皮肤变色症状的原因。迅速死亡的病人，不论中枢或周围神经系统可无任何异常发现。

病程较慢者，周围神经可有不同程度的髓鞘脱失，伴有逆死性轴突变性(dying-back axonal degeneration)，Pathak及Asbury(1970)认为运动纤维的损害比感觉纤维严重，运动纤维的轴突变性常发展至前根，而感觉纤维变性不广泛，严重病人远端肌肉中的神经纤维完全消失，但来自肌梭的大纤维可不受损害，脊髓及脑干中的运动神经元可有逆行性改变，出现中央性尼氏体溶解。具有精神症状的病人，大脑几无损害，此外，内脏有轻度慢性被动性充血，肾脏小管可有片状坏死。

卟啉病有多种分类方法，根据卟啉代谢紊乱出现的部位不同分为：①发生在骨髓的红细胞生成性卟啉病;②发生在肝脏的肝性血卟啉病;③发生在肝或骨髓的原卟啉病。

也有学者根据临床表现分为神经卟啉病，神经皮肤卟啉病和皮肤卟啉病，现将3种容易出现神经损害的卟啉病的主要临床表现分述如下。

1.急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)

属常染色体显性遗传，肝性血卟啉病，多于青春期后发病，临床表现为发作性腹部绞痛伴以恶心，呕吐和便秘，还可有肠痉挛，心率加快(通常为100～160次/min)，血压升自主神经功能障碍，1/4的患者可有癫痫发作。

腹痛最常见，其严重程度可被误诊为急腹症，其他腹部症状包括恶心，呕吐，便秘和腹泻，麻痹性肠梗阻可引起腹胀，腹部症状是由于对内脏神经的作用，同样膀胱亦可受累，可见有尿潴留，尿失禁，排尿困难和尿频，因为没有炎症，故腹部压痛和反跳痛不明显，体温正常或略高，因此，体征不如症状明显。

心动过速，高血压，出汗，烦躁不安常见，这可能是由于作用于自主神经系统及儿茶酚胺释放入血过多所致，运动神经病变常见，可出现严重麻痹，呼吸功能不全，死亡少见，由于下丘脑的病变，不适当ADH分泌可导致水潴留和低钠血症，可引起癫痫，高血压可持续存在，可能与肾脏受损有关，慢性肝脏异常常见，存在无法解释的肝细胞癌发病率升高。

周围神经受累时，约半数患者有感觉减退或疼痛，影响单肢或多肢，多在1周内迅速出现肌肉萎缩并发展为弛缓性瘫痪，后者以近端和下肢为重，少数病人肢体远端感觉缺失，腱反射减弱或消失，在几天内病情可有好转，但严重肌无力可持续数月或数年，特别是延误诊治时。

脑神经常受累以第Ⅶ，Ⅹ对最为常见，第Ⅴ，Ⅺ，Ⅻ对也可受累，主要表现为构音，吞咽障碍和面肌瘫痪，此外，可出现震颤和癫痫，其他中枢神经系统症状包括精神障碍，如易激动，幻觉，还可出现抑郁及躁狂等症状。

上述症状可因服用苯巴比妥，磺胺类，氨基比林，雌激素，琥珀酰胺等药物而加重，因这些药物引起对肝血红素的需求增多，促使肝细胞色素P450合成，因而ALA合成酶增多，尿中排泄大量卟啉前体PBG及ALA。

2.变异型卟啉病(variant porphyria)

属常染色体显性遗传肝性卟啉病，见于青春期后。

临床表现为皮肤色素沉着及对光过敏，发作性腹部绞痛及多发性周围神经病，与急性间歇性卟啉病相似，急性发作期尿中ALA和PBG排出增多，尿及粪中粪卟啉及原卟啉也显示增多。

3.粪卟啉病(coproporphyria)

又称遗传性粪卟啉病，属常染色体显性遗传，为肝卟啉病。

任何年龄均可发病，表现腹部绞痛，周围神经和精神症状，有时出现皮肤对光反应敏感，但较轻微，Kuhnel等报道53例遗传性粪卟啉病，腹痛，周围神经病，精神症状，心血管病和皮肤症状的出现频率分别为89%，33%，28%，25%和14%。

有些病人临床并无症状，但尿及粪中可排出大量粪卟啉，发作期尿中ALA及PBG均显著增高。

(一)治疗

PCT是最容易治疗的卟啉症，首要的治疗方法是识别和避免促发因素。放血通常可有效地诱导临床缓解。每1～2周放掉473ml的血，通常需放血5～6次。通过放血，排掉肝脏的铁使病人处于轻微的缺铁状态。当血清铁稍低于正常时，放血术就停止，过多的放血可引起贫血。有强有力的证据证明，放血具有减少体内铁贮存的有益作用。随着治疗，尿和血浆中的卟啉逐渐降低，和铁的降低相平行。皮肤损害逐渐改善到正常，临床缓解后，就没有必要进行放血治疗或保持低铁浓度，当疾病复发可再行放血术。避免乙醇有利于保持缓解状态。放血术后可恢复雌激素疗法，特别是绝经后的妇女，很少引起复发。

家族性和非家族性的PCT对放血术和小剂量氯喹的反应是一致的，但是其他类型的卟啉症并不这样，因此，在治疗前的正确诊断是重要的。

目前尚无纠正代谢缺陷的方法。应避免过度疲劳及精神激惹等诱发因素，禁用苯巴比妥、卡马西平和大剂量地西泮等能使病情加重的药物。对有精神症状的患者可应用氯丙嗪25～50mg, 3～4次/d。急性发作的精神症状可用100～200mg，肌内注射。硫酸锌对肠痉挛引起的腹痛有效，必要时也可用哌替啶。

癫痫患者可用苯妥英(苯妥英钠)或小剂量氯硝西泮。有报道静脉给予高铁血红素(hemin)，通过负反馈机制使ALA及PBG合成减少，不仅能迅速改善临床症状，还可中止急性发作或预防复发。用法为4mg/(kg·d)，分1～2次于10～15min内静脉推注，3～14天为1个疗程。

普萘洛尔(心得安)对治疗急性发作有效，每4小时100mg普萘洛尔(心得安)不仅能控制心率，控制高血压，而且还可缓解焦虑症状，改善病人的全身情况。患者饮食宜采用高糖类饮食，要求每天至少摄入300～400mg。由于有时合并维生素B6缺乏，每天可常规补充维生素B6 100mg。此外，还应避免皮肤被日光照晒。对拟行外科手术的患者，可选用氟烷、氯胺酮和阿法多龙(安泰酮)比较安全。

(二)预后

本病预后欠佳。一项29例急性间歇性血卟啉病的随访观察发现，7例死于第1次神经症状发作。4例有2次发作，其中3例死亡。主要死因为心率失常，其次为呼吸衰竭。存活的病人多在神经症状达到高峰后2～3周才开始恢复，远端运动感觉障碍恢复较慢。

预防卟啉病发作最重要的，应是个体化原则，包括以下几方面：

1.应对家庭成员进行筛查，以建立预防措施，发现潜在病人。

2.应避免有毒药物。

3.应避免禁食，甚至短时间饥饿(如术后或疾病间歇)，在卟啉病临床缓解期的肥胖病人饮食疗法应逐渐使体重减轻。

4.血红素治疗可预防频繁复发，但没有标准治疗方案;现在研究主张每周1次或2次血红素治疗。

5.对经常在月经前发作病人，促性腺激素释放激素类似物及小剂量雌激素替代治疗可以预防，但尚待研究，口服避孕药有时有效，但孕酮有加重卟啉病的危险。

本病无特异性临床表现，诊断比较困难，尿液经太阳光照射后颜色变暗，呈咖啡色或葡萄酒红色提示有本病的可能，确诊要依靠24h尿卟啉，粪卟啉总量及血浆卟啉总量的测定，尿中卟啉前体ALA和PBG检测也有助于诊断。

急性间歇性卟啉病的周围神经病表现与吉兰-巴雷综合征相似，容易误诊，前者有腹痛，肾区腰痛，精神异常，明显的心律失常以及脑脊液蛋白正常或仅轻微升高可资鉴别，铅中毒和卟啉病均可有肢体瘫痪，腹痛，心律失常，高血压和脑病，且铅中毒也可有卟啉代谢障碍，二者易混淆，但铅中毒时尿中粪卟啉和ALA的排除量明显增加，而尿中尿卟啉和卟吩胆红素原仅有轻度升高，此点与卟啉病不同，铅中毒时血铅水平升高可资二者进行鉴别，此外，急性间歇性卟啉病的腹痛易被误诊为急腹症而行手术探查;精神症状易误诊为精神分裂症或脑炎;皮肤改变易误诊为冻疮，临床应注意鉴别。

接触光部位的皮损有慢性水疱，瘢痕形成是PCT的特征;心动过速，高血压，出汗，烦躁不安常见;可出现震颤，癫痫和精神症状。