单纯疱疹病毒肺炎

单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染常发生在上呼吸道，下呼吸道少见。单纯疱疹病毒性肺炎见于免疫受损的病人，酒精中毒的病人，烧伤病人，大部分病人为成人;在婴幼儿可作为广泛单纯疱疹病毒感染的并发症。

(一)发病原因

HSV-1和HSV-2属于疱疹病毒的a亚科，其体征为复制周期短，在组织培养中产生溶细胞性感染，在神经节中呈潜伏状态，HSV-1和HSV-2均有一20面体的核壳，核壳厚度约100nm，由162个壳粒组成，核壳包裹含病毒DNA的核心，当病毒体穿过细胞核膜时获得富含磷脂的病毒包膜，核壳体穿过核膜出芽释放至细胞表面，可释放至细胞外或直接进入邻近细胞开始进一步的复制，完整的病毒体直径约110～120nm，HSV DNA呈线型双链，相对富含G C，分子量为96×106道尔顿，HSV-1和HSV-2的基因组有50%同源性，这与两种血清分型的抗原交叉反应和某些生物学特性近似有关;但每型均有独特的生物学特性，能被各种技术所区分，单纯疱疹病毒在细胞核内复制，产生疱疹病毒复制的组织病理学特征，即所谓的细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)，包括细胞肿胀，变圆，并可见到巨细胞和融合细胞，病变迅速扩展到整个细胞层，可见Cowdry A型核内包涵体，HSV能在许多细胞中增殖，常用人胚肺，人胚肾，兔肾，地鼠肾，猴肾等，HSV的宿主范围很广，能感染多种动物，如小鼠，家兔，豚鼠，地鼠，棉鼠，鸡及鸡胚尿囊膜等。

HSV可被脂溶剂灭活;该病毒处于pH小于4或温度≥56℃的环境超过0.5h，即可消除其传染性。

HSV-1可能为正常人口腔寄生病毒株，可从正常人口腔分泌物中分离出，如无急性上呼吸道感染或免疫抑制，单纯携带病毒不会引起致命的呼吸衰竭，很少有病人以单纯疱疹病毒肺部感染为第1原因入院。

(二)发病机制

单纯疱疹病毒感染的体内过程可分为5阶段：初次皮肤黏膜感染，神经节急性感染，潜伏感染，重新激活，反复感染，在易感宿主，接种有致病力的病毒到皮肤黏膜后，可发生初次感染，病毒复制使得子代病毒播散至邻近的细胞，然后播散至感觉神经的皮肤黏膜支配区，病毒到达神经节的神经细胞核，引起潜伏感染，病毒潜伏可为终生，亦可为病毒重新激活终止，导致临床无症状或症状明显，无证据表明神经节潜伏感染后病毒可被消灭。

正常皮肤作为防御单纯疱疹病毒感染的第1道防线，黏膜，结膜和因湿疹，烧伤，外伤或感染受损的皮肤比正常皮肤更易感，感染单纯疱疹病毒的病人产生IgM，IgG和IgA抗体直接对抗病毒蛋白质，抗体的重要性尚不清楚，特异性抗体不能防止病毒重新激活或新生儿感染，然而，抗体可能在改变感染严重度方面有作用。

干扰素亦通过抑制病毒或免疫调节机制参与单纯疱疹病毒感染的控制，基因因素亦可能与疱疹病毒感染有关，细胞免疫在控制单纯疱疹病毒感染方面非常重要，先天性，获得性或医源性的细胞免疫缺陷病人可有较为经常，严重和病程较长的疱疹病毒感染，在单纯疱疹病毒感染病人，存在母细胞化反应，抗体依赖或非抗体依赖的细胞毒作用和自然杀伤细胞活动，细胞免疫可限制感染，但不能阻滞潜伏感染和重新激活，与巨细胞病毒不一样，疱疹病毒在人体肺泡巨噬细胞中不能复制，这可解释为什么作为肺部病原疱疹病毒比巨细胞病毒少见。

除免疫抑制的因素外，许多因素可引起潜伏感染的病毒重新激活，包括生理性，病理性和精神性刺激，这些触发因素可能通过细胞，体液或神经内分泌途径，使潜伏病毒的基因去抑制或免疫监控机制失调，最终导致潜伏病毒重新激活，如发热，日晒过度，月经来潮，服用肾上腺皮质激素，产后，创伤，酗酒或任何类型的严重疾病，HSV易重新激活的高危病人包括老年人，霍奇金病，某些白血病，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，接受免疫抑制剂治疗的器官移植或肿瘤病人，这些病人的T-淋巴细胞功能或数量均有不同程度的抑制或减少，所以在细胞免疫受损的病人应密切观察HSV感染的征象。

晚近认为：单纯疱疹病毒可能为一个重要的呼吸道感染病原，尤其在免疫抑制的病人，局限性单纯疱疹病毒性肺炎产生于上下呼吸道病毒的直接播散，而弥漫性单纯疱疹病毒性肺炎为从生殖器官或口腔病变弥散来的病毒引起(最大可能为血源性)，已发现HSV-1和HSV-2的病毒血症，二者均与弥漫性感染有关，大部分这类感染是由于内源性病毒的激活，部分为皮肤黏膜疱疹病毒感染广泛播散所致，外源性重新感染罕见，口腔黏膜单纯疱疹病毒感染常先于局限性肺炎发生，与单纯疱疹病毒性支气管炎或食管炎有关，但在无皮肤黏膜疱疹病毒感染的患者亦可发生单纯疱疹病毒性肺炎，继发于气管插管或烧伤的气管损伤易使口咽部单纯疱疹病毒直接播散至下呼吸道，细胞毒药物化疗和放疗也可破坏正常上呼吸道黏膜，影响黏膜细胞的再生，促使病毒播散。

病理改变：肺组织有炎性浸润，肺实质坏死，出血，细胞肿胀变圆，弥漫性间质性肺炎，且大部分伴有疱疹病毒感染的细胞改变特征如核内嗜酸性包涵体，可有坏死性单纯疱疹病毒性气管炎或单纯疱疹病毒性食道炎，单纯疱疹病毒性支气管炎，表现为黏膜红斑，水肿，渗出和溃疡，表面可覆盖有纤维脓性膜样分泌物。

单纯疱疹病毒性肺炎的临床表现与其他下呼吸道感染近似：咳嗽，气急，发热(>38.5℃)，白细胞降低，肺部啰音，低氧血症，呼吸功能不全，氮质血症，常见的初发症状为气急和咳嗽，HSV肺炎可伴有皮肤黏膜HSV损害，且早于肺炎出现，可同时伴有弥漫性真菌，巨细胞病毒或细菌感染，单纯疱疹病毒性气管支气管炎可表现为常规治疗无效的支气管痉挛或狭窄，病人可无慢性肺部疾病和无免疫抑制性疾病，有时可引起急性呼吸衰竭需机械通气治疗。

HSV肺炎的临床表现和放射学表现为非特异性，单纯疱疹病毒性肺炎的诊断，除肺炎临床表现外，须依靠HSV肺部感染的组织学依据和肺部病毒的分离，直接从下呼吸道分离出病毒，最好从肺组织，具有明确的诊断意义，气管镜检查结合细胞学检查和病毒培养有诊断意义，虽然并非必须，但可提供组织标本，纤维支气管镜检查显示气管支气管黏膜溃疡和(或)覆盖有假膜，该检查可引导抽吸，支气管冲洗或活检，细胞学和组织学检查可提供HSV感染的特异性证据：多核巨细胞和核内嗜酸性包涵体，另外活检标本检查示炎性浸润，实质坏死和出血。

在免疫抑制的患者，如有广泛的皮肤黏膜单纯疱疹病毒感染并且伴有局限性或广泛性的肺部浸润，尤其存在食道炎或气管炎或发现单纯疱疹病毒播散至其他器官时应考虑疱疹病毒性肺炎，进一步讲，口腔黏膜单纯疱疹病毒感染的病人进行气管插管时应考虑继发单纯疱疹病毒性肺炎的可能，应当进行病毒的肺活检组织病毒培养，组织学检查，通过免疫荧光进行单纯疱疹病毒抗原的组织检查。

在常规治疗无效的急性支气管痉挛病人应考虑单纯疱疹病毒下呼吸道感染的可能。

(一)治疗 　　

阿昔洛韦证明有确切疗效的预防和治疗HSV感染的药物。该药为一种非环状嘌呤核苷类似物，为HSV-1、HSV-2和VZV的抑制性药物。药物须被病毒特异的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)磷酸化后才能抑制病毒DNA聚合酶，而对无感染的细胞则无此作用，从而可相对特异地阻滞病毒增殖，这亦可解释该药的相对低毒性。阿昔洛韦静脉使用耐受性较好，但可引起局部疼痛和静脉炎。9mg/kg的剂量给药后血浆峰值浓度大约9μg/ml，而敏感HSV-1和HSV-2的ID 50常低于1μg/ml。口服阿昔洛韦吸收较差，其生物利用度仅20%，血浆半衰期约3h，85%～90%以原形从尿中排出。口服阿昔洛韦可引起恶心，持续用药可消失。局部用5%的阿昔洛韦可引起烧灼感，患者一般能耐受，局部用药仅限于皮肤(如口唇，面部，外生殖器)，不能用于黏膜表面。5%的病人静脉应用每8小时5mg/kg可引起可逆性的肾功能损害，为阿昔洛韦在肾小管结晶所致。该药亦可有神经毒性，包括嗜睡、震颤、谵妄和脑电图异常。阿昔洛韦的神经毒性常可通过静息性或意向性震颤预知。每克阿昔洛韦用800～1000ml的液体水化可避免其毒性。 　　

严重的初次感染的病人应静脉应用，每8小时5mg/kg，共用5天。疱疹性脑炎和广泛脏器播散的病人，每8小时10mg/kg，共用14～21天。阿昔洛韦口服用于不严重的病例，及用于治疗和抑制一些非住院病人的复发，剂量为1000mg/d，分5次口服，共5天。也有局部使用的阿昔洛韦，有报道指出：停用阿昔洛韦后，HSV感染可复发，尤其在骨髓移植患者。但是发生严重感染已明显减少，只有1/3患者需要重新应用阿昔洛韦治疗。已发现有耐阿昔洛韦的HSV病毒株。骨髓移植患者用阿昔洛韦治疗1疗程后耐药病毒株为1.9%，第2个疗程后为9.1%。临床分离的大部分耐阿昔洛韦的HSV缺乏TK。HSV耐药的其他机制包括HSV病毒株TK发生变化和DNA多聚酶突变。TK缺乏的HSV通常不会引起HSV的严重感染和潜伏感染，但亦有例外，有报道在AIDS病人耐药的HSV-2感染和耐药的HSV-1可引起肺炎。HSV病毒耐药与癌症病人预防性用药无关。因为癌症病人常常有明显的免疫缺陷，故阿昔洛韦治疗无效并不一定意味病毒产生耐药。在许多HSV感染顽固的病人，延长阿昔洛韦用药时间、加大剂量或持续静脉滴注可获得成功。免疫严重受损的病人，如在接受阿昔洛韦治疗时仍有持续和进行性的HSV感染，这种感染可发展到内脏，必须考虑换药治疗，必须进行HSV分离病毒的药物敏感试验，以便合理选择抗病毒药物。Trisodium phosphonoformate(磷羧基甲酸三钠)抑制病毒DNA多聚酶，它不需要磷酸化激活。Trisodium phosptonoformate在治疗耐药的HSV时可能比阿糖腺苷好，但阿糖腺苷对单纯疱疹病毒肺部感染无效。阿糖腺苷被细胞酶而不是病毒TK磷酸化激活，在免疫受损的病人该药对HSV皮肤黏膜感染有效，但对阿昔洛韦敏感的病毒疗效比阿昔洛韦差。更昔洛韦(丙氧鸟苷)对耐阿昔洛韦的病毒株无效，因为它也需病毒特异的胸腺嘧啶核苷激酶激活。 　　

(二)预后 　　

一般预后良好。

对HSV感染尚无特殊预防方法，因HSV，尤其是HSV-2与宫颈癌关系密切一般不主张用常规疫苗预防，但如分离纯化病毒包膜上糖蛋白抗原作为疫苗，则可避免病毒核酸的潜在致癌危险。

接受骨髓移植的病人如移植前血清HSV抗体阳性移植后头5周，80%的病人有病毒重新激活的机会，HSV抗体阳性的急性白血病病人在诱导化疗期间25%产生HSV感染，亦有作者发现：48%的急性白血病病人开始诱导化疗后平均17天产生HSV重新激活，另一研究提示：HSV抗体阳性的病人66%病人病毒重新激活，HSV抗体阴性的病人则无感染，免疫受损的癌症患者HSV反复感染，尤其是血液肿瘤，可能比无免疫受损的病人更为多见，严重和持续时间长，如未进行抗病毒治疗，病毒可持续播散，病灶加重，合并细菌和真菌感染的危险性增加。

阿昔洛韦的预防HSV感染作用在急性白血病化疗或准备接受骨髓移植的患者，效果明显，静脉用药尤佳，在血清抗体阳性的其他癌症患者应暂时不进行预防性用药，除非确定在化疗时合并HSV感染，一旦用药应在整个化疗期间持续用药，或用至免疫抑制状态恢复，急性白血病诱导化疗的患者，在白细胞缺乏症和化疗的巩固维持阶段应继续用药，骨髓移植患者移植后阿昔洛韦至少用药4～6周，预防性静脉应用阿昔洛韦每12小时250mg/m2，在90%的病人可产生病毒抑制，根据阿昔洛韦的药代动力学，每12小时75～125mg/m2静脉应用亦可能有效，预防性口服阿昔洛韦亦有效，800mg口服，每天2次，可有明显的预防作用，然而，在癌症病人，静脉和口服用药可联合应用，尤其当病人有恶心，呕吐，吞咽困难时，阿昔洛韦预防性口服应限制于可能感染的人群。

单纯疱疹病毒性肺炎可通过DNA探针，PCR技术以及免疫学检查与巨细胞病毒性肺炎，带状疱疹病毒性肺炎等鉴别，从皮肤黏膜病灶分离出病毒结合肺炎症状不能确立诊断，上呼吸道和涎腺分离出HSV病毒无诊断意义，血清学检查也无诊断意义。

可同时伴有弥漫性真菌，巨细胞病毒或细菌感染。