淀粉样变性周围神经病

淀粉样变性周围神经病即指周围神经的淀粉样变性(amyloidotic peripheral neuropathy)，是淀粉样物质在周围神经沉积，引起的一组严重的进行性感觉，运动周围神经病，伴自主神经功能障碍。

本组疾病主要包括家族性淀粉样变性多周围神经病(familial amyloidotic polyneuropathy，FAP)、原发性轻链淀粉样变性(primary light chain amyloidosis)、透析相关/β2微球蛋白淀粉样变性(dialysis related/beta 2-microglobulin amyloidosis)。

(一)发病原因

1885年病理学家Virchow在观察蜡样肝大时首先使用淀粉样物质一词，当时发现肝脏内的蜡样物质可用碘及硫酸染色，被认为是一种多糖类纤维素，故称淀粉样物质(amyliod)，现今已明确，所谓淀粉样物质是生理状态下可溶性蛋白质在一些病理因子(如单核吞噬系统产生的细胞激动因子)的作用下形成β折叠结构(β-pleat sheet configuration)，使其变为不可溶的蛋白质并在多个器官或组织的细胞外沉积，因此淀粉样物质又称淀粉样蛋白(amyloid)，在周围神经沉积的淀粉样蛋白主要有2个类型，一种是转甲蛋白(transthyretin)，主要由肝脏合成，也可在中枢神经系统的脉络丛和眼内产生，是血浆运输蛋白的一种，运输甲状腺素和维生素A，转甲蛋白的沉积见于FAP，另一种淀粉样蛋白是免疫球蛋白的轻链(κ链和λ链)，由浆细胞产生，见于原发性轻链淀粉样变性和浆细胞增生症，此外还有糖尿病相关胰岛淀粉样多肽链，载脂蛋白系列，血清淀粉样物质A和胶质蛋白，在中枢神经系统沉积的淀粉样蛋白有β淀粉样蛋白和朊蛋白(prion)，前者主要见于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，后者见于羊瘙痒症，疯牛病和发生在人类的CJD。

(二)发病机制

近年来对FAP的分子病理机制有了进一步的了解，根据基因缺陷或基因产物(淀粉样蛋白)的不同将FAP分为5个类型。

尽管可以确定是淀粉样物质在细胞外间隙沉积导致了周围神经等组织器官的结构和功能异常，但其确切的病理机制并不清楚。

尸检病理发现淀粉样物质可在多种组织和器官内沉积，最常侵犯的组织有血管壁及其周围，周围神经的内膜和外膜，后根节，甲状腺，心脏传导组织和舌肌，淀粉样物质经刚果红染色，偏振光显微镜下观察，呈特殊的绿色荧光，腓肠神经活检，电镜下可见淀粉样物质为直径为7nm的不分支长纤维，常沉积在神经间质(神经内膜和外膜)及其滋养血管周围，也见于施万细胞的基底膜旁，应用抗TTR和抗λ-LC抗体进行免疫组织化学染色，可鉴别淀粉样物质的性质和类型。

周围神经病理改变的特点为脱髓鞘和轴突变性同时存在，有髓和无髓纤维数量减少。

本病包括多个临床类型，主要根据发病家系的种族进行分类。

近年来随着分子生物学的研究进展，目前已可根据基因突变的特点进行分类，两种分类的对应关系见表1，FAP均为常染色体显性遗传，但不同类型的临床特点有所不同。

1.FAPⅠ型(葡萄牙型) 25～30岁起病，呈感觉运动型周围神经病特征，早期表现为双下肢受累为主，足下垂，晚期累及上肢，表现为四肢运动感觉障碍，腱反射消失。

自主神经受累时出现瞳孔改变，阳痿和无精症，营养障碍可引发皮肤溃疡，晚期肾脏受累，出现蛋白尿和肾功能衰竭，此外还可有各种内分泌腺功能减退，脑神经损害，小脑和锥体束损害等。

2.FAPⅡ型(北美/爱尔兰型) 为FAPⅠ型的晚发型，其临床特点为严重的运动型周围神经病和心肌病。

3.FAPⅢ型(印度/瑞士型) 50岁以后起病，为感觉运动型周围神经病，初期表现为腕管综合征，以后逐渐累及下肢，出现足下垂和小腿肌肉萎缩，部分患者有明显的肌束颤动和延髓性麻痹症状，此外还可有晶体浑浊和肝脾肿大。

4.FAPⅣ型(依阿华型) 40岁以后起病，周围神经损害的表现类似于FAPⅠ型，多同时伴有严重的胃肠道症状和肾病表现。

5.FAPⅤ型(芬兰型) 30岁起病，初期表现为角膜呈格子状营养不良(lattice corneal dystrophy)，溃疡和慢性青光眼，50岁以后逐渐出现脑神经受累以及感觉和自主神经损害，此外还可有皮肤松弛，增厚和蛋白尿。

6.原发性淀粉样变性神经病 又称非家族性淀粉样变性神经病，10%～30%的原发性轻链淀粉变性可合并周围神经病。

本病老年期发病，主要临床特征为细感觉纤维神经病(small-fiber sensory neuropathy)和自主神经功能低下，表现为痛性感觉异常，对称性痛觉和温度觉缺失，而位置觉和震动觉保留，感觉症状之后可出现肌无力，开始局限在双足，以后逐渐累及上肢，类似于腕管综合征的临床表现。

自主神经功能低下可在病初出现，表现为直立性低血压，腹泻，阳痿，皮肤溃疡和发汗功能丧失，其他系统受累时可有肝脾肿大，蛋白尿或肾病，异常球蛋白血症和巨舌。

药物治疗： 　　

尚无有效治疗方法，淀粉样变性的治疗原则包括以下几点： 　　

1.减少引起淀粉样物前体蛋白的合成。 　　

2.抑制淀粉样纤维的合成。 　　

3.抑制淀粉样物质在细胞外沉积。 　　

4.促进已形成的沉积物溶解。 　　

5.对症处理，应用大剂量的B族维生素、三磷腺苷(ATP)、辅酶A和肌苷，或可对神经组织的修复和功能重建具有促进作用。 　　

传统的马法仑 泼尼松方案(MP)其经验来自治疗造血系统淀粉样变性，治疗淀粉样变性效果不佳，仅约20%的患者有效，并常引起骨髓异常增生或白血病，并带来感染等严重副作用。 　　

近来有人已在尝试一些新的治疗方法来延长患者生命。AL型淀粉样变性一旦治疗有效，则生存期大大延长。文献报道1例AL型淀粉样变性患者，经化疗、透析及肾移植后生存21年。近年来国外开展的干细胞移植治疗AL型淀粉样变性的研究中，病人生存期大大延长，中位生存期已达4.6年，其疗效明显优于传统的MP方案。 　　

有报道肝移植治疗FAP取得一定的疗效。供体的肝组织可产生正常的转甲蛋白取代异常蛋白，减少异常转甲蛋白在组织内的沉积，阻止病情的进展。 　　

Coelho(1996)总结了146例接受肝移植的FAP病例，结果显示治疗后病情进展得到控制，但周围神经功能无明显改善。Suhr(1997，1998)报道12例FAP患者行肝移植后观察17个月，自觉症状明显改善，但心脏和自主神经的客观检查指标无明显变化。异常蛋白的免疫吸附和血浆置换在少数FAP患者中也取得了一定疗效。早期诊断，早期行肝移植治疗可能会对FAP患者有益。有报道大剂量化疗后进行骨髓移植治疗原发性淀粉样变性神经病取得一定疗效。

尚无有效预防方法，加强对患病者的护理及对症处理，可以延长存活期。

本病的诊断主要依靠组织活检发现淀粉样物质的沉积，经常采用的取材部位包括腓肠神经，肌肉，皮肤，直肠和舌肌。

DNA分析发现转甲蛋白基因突变有助于FAP的诊断和分型，90%的原发性淀粉样变性神经病其血清或尿的免疫固定(immunofixation)电泳可检出M蛋白，后者对诊断有帮助。

孤立的淀粉样变性周围神经病诊断比较困难，应与多种其他周围神经病进行鉴别，此时腓肠神经活检显得尤为重要。

不同类型对全身其他系统的累及可有不同表现，可出现内分泌腺功能减退，肝脾肿大，蛋白尿或肾病，异常球蛋白血症，慢性青光眼和巨舌。