肺嗜酸细胞组织细胞增生症

肺嗜酸细胞组织细胞增生症,以前包括在组织细胞增生症X(HX)之中，目前认为Langerhans细胞组织细胞增生症(Langerhans’cell histiocvtosis，LCH)更为合宜，因为最近研究表明这组疾病的主要病变是Langerhans组织细胞的克隆性增生，表现为婴幼儿的播散性急性病变(Letter-Siwe病)、慢性多灶性病变(Hand-Schuller-Christian)以及进展缓慢的局灶性病变(嗜酸细胞肉芽肿)。肺LCH可以是多系统病变的一部分或只局限于肺脏(嗜酸细胞肉芽肿，原发性肺LCH)。原发性肺LCH是一种少见的与吸烟有关的间质性肺疾病，主要发生在年轻成人，少见的也有只表现为孤立性溶骨病变;更为罕见的是多灶性或广泛播散性病变，与儿科Letter-Siwe病相近。进展期病变相似于IPF;然而本病一般呈良性和迁延性临床病程，尽管LCH与其他弥漫性间质性肺疾病有某些相似之处，但作为一个独立疾病，它有其不同于其他疾病的临床，放射线学和病理学表现。

(一)发病原因

病因不明的过敏反应性疾病，亦可能为病毒感染性疾病。

(二)发病机制

LCH发病机制不清，然而几乎均有吸烟史这一事实提示吸烟可能为病因，本病发病机制的一个假说(铃蟾肽假说)认为，铃蟾肽样肽产生增加发挥重要作用，铃蟾肽是由神经内分泌细胞产生的一种神经肽，吸烟者肺脏中这种细胞增加，铃蟾肽样肽能趋化单核细胞，促进上皮和成纤维细胞有丝分裂，以及刺激细胞因子产生，因此这几种显著特征支持有关这些肽类在LCH的炎症和纤维化中发挥作用这一假说，烟草糖蛋白和其他调节糖肽(如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF)可能在LCH发病机制中发挥潜在的重要作用。

最近的有关研究集中在白细胞游走的调节上。

研究表明LCH发病机制包括调节白细胞和内皮细胞相互作用的黏附分子表达的改变，对中性粒细胞发挥重要作用，由内皮细胞表达的黏附分子为细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，LCH病人的肺活检标本中可见到Langerhans细胞表达ICAM-1，有趣的是其他白细胞黏附分子，如β1，β2整合素也有表达，这些改变的意义以及与LCH的相关性尚有待进一步阐述。

另外，曾有研究提示病毒感染可作为全身性LCH的潜在病因，然而没有可信服的资料提示病毒感染在LCH中发挥作用。

在肺LCH也观察到免疫功能异常，表现为BALF中IgG非特异增高，出现循环和组织亲和性免疫复合物，以及T细胞功能异常，可能在本病的病理生理中有重要意义，然而这些改变也可能只代表了全身性免疫效应细胞激活。

本病虽然不是单克隆疾病，但其常与淋巴瘤相伴提示其与恶性肿瘤的某种关系，目前，有理由认为肺HX可能是一种癌前病变(图1)。

LCH早期炎症性病变以细支气管为中心，含嗜酸细胞，淋巴细胞和中性粒细胞，其实LCH不属于肉芽肿性疾病，而且病变又缺乏嗜酸细胞，所以曾用的旧名“嗜酸细胞肉芽肿”是不合适的，病变常累及肺小动脉和小静脉，所以常描述为“沿支气管血管分布"，LCH血管受累常见，但直到最近才得以定量评估，Travis注意到80%的活检标本上有血管受累，还常见假脱屑性间质性肺炎(肺实质内在Langerhans细胞间充满肺泡巨噬细胞)和呼吸性(吸烟者)细支气管炎(细支气管腔及周围气腔充满含色素的巨噬细胞);除此之外，发现腔内纤维化常见(80%)，以壁性整合，肺泡闭塞和腔内生芽为特点，其中59%为轻度，20%为中度，仅9%为重度，这些所见支持关于腔内纤维化是肺泡塌陷机制，并进展至肺纤维化以及肺重建的假说。

间质纤维化和小囊肿形成以中，上野占优势，发生在病变进展期;而且中，上野分布与IPF不同，后者病变多见于下野，病变进一步发展可广泛累及支气管血管周围的肺实质并产生所谓“星状病变”，为本病的特征性改变。

较陈旧病变细胞成分相对少，产生弥漫性间质性病理改变，很难与其他终末期肺纤维化区别，囊肿形成的机制尚不清楚，可能是由于陈旧的星状病变中心坏死所致;也可能是由于进展期支气管血管病变远端相对无血管区域的继发性炎症性病灶而致;最后这些囊肿形成在一定程度上与由星状病变而导致的近端气道阻塞有关。

LCH病理细胞类型是Langerhans细胞，由单核-巨噬细胞系分化而来，Langerhans细胞正常情况下可见于皮肤，网状内皮系统，肺脏和胸膜，其胞浆染色淡，核仁大，电子显微镜可见典型的五层体胞浆包涵体或Birbeck颗粒(X小体)，虽然这种细胞也可见于健康吸烟者及其他肺病变(如IPF)或正常肺脏，但它的确是LCH的特点，表现为Langerhans细胞成群出现而且数量上明显超过其他肺病变，但尚未建立起来LCH诊断的定量规范。

LCH临床表现多种多样：有的因气胸，或出现呼吸系统和全身症状行胸部X线检查而偶然发现，病人常表现为干咳(50%～70%)，呼吸困难(40%)，胸疼(10%～21%)，疲劳(30%)，体重下降(20%～30%)以及发烧(15%)，50%病人有鼻炎病史。

25%病人可出现反复的胸膜痛及自发性气胸，在未出现气胸情况下罕见有胸膜肥厚和积液，偶有咯血报道(13%)，此时应注意是否合并感染(如曲菌)或肿瘤。

4%～20%病人可出现骨囊肿性损害，并产生局部疼痛或病理性骨折，由于未将全面骨检查列为常规，所以发生骨损害病人的确切数量尚不清楚，骨受累症状可在典型肺症状之前出现，也可以是LCH的唯一表现，影像学表现无诊断意义，在多数情况下骨损害为单发，而且主要累及扁骨。

中枢神经受累表现为尿崩症占15%，一般认为其提示预后不良。

物理检查常不明显，爆裂音和杵状指(趾)皆不常见，可发生继发性肺动脉高压;在进展期可见肺心病的表现，常规实验室检查常没有意义，而且周围血嗜酸细胞计数正常。

病史及物理检查是对疑诊肺LCH病人诊断评估的第一步，不幸的是其症状和体征常无特异性，而且常提示其他更常见的肺病变，如50岁的吸烟者出现气喘，咳嗽和呼吸困难，COPD比LCH更多见;然而，当出现反复气胸，尿崩症及骨痛时则对诊断有帮助，吸烟史常见，但却不是必需的病史表现，因为LCH确实可见于不吸烟病人。

大多数病人LCH的诊断评估都在发现胸部影像学异常以后，例如CT表现典型则具有诊断意义，所以对疑诊病人均应行CT检查，对于所有疑诊LCH的弥漫性ILD，建议在活检前行HRCT检查，明显的CT特征以及合宜的临床背景资料足可以免去组织学证实，然而值得注意是LCH胸部CT表现常不典型，所以，需与淋巴管平滑肌肌瘤病，结节性硬化症，过敏性肺泡炎，结节病以及IPF的影像混淆，在这种情况下应进一步进行其他诊断手段。

BAL对疑诊LCH有诊断价值，细胞总数增加(同吸烟者一样);常见中性和嗜酸粒细胞略有增加;活动性病变淋巴细胞总数也可以增加，而且CD4/CD8比值下降;BALF中Langerhans细胞可由针对S-100蛋白或花生凝集素的特殊染色来认定，这些细胞呈OKT-6(CD-1)阳性，可用特异性单克隆抗体(MT-1)识别;在电镜下含特征性的Birbeck或五层体小体，目前尚没有以BALF中Langerhans细胞数为依据的LCH确定性诊断标准，BALF细胞分数中Langerhans细胞也可见于其他疾病(现在吸烟者，其他ILD或细支气管肺泡癌)，甚至可见于正常人，所以仅只出现Langerhans细胞诊断价值不足。

为求得组织学证据，TBLB足以确定诊断，取材错误和组织不足是造成假阴性或无诊断价值的主要原因，开胸或电视导引下经胸腔镜肺活检效果更确切而且手术危险性因素也降到了最低，在疑难病例可用单克隆抗体CD-1(OKT-6)行免疫染色以区别Langerhans细胞和其他组织细胞，对诊断有辅助作用。

(一)治疗

LCH自然病史差异很大，有些症状自然缓解，有些则进展至终末期纤维性肺病(表1)。

多数病人继续吸烟时病情进展，而停止吸烟后病情缓解，所以应强调患者戒烟。皮质激素在LCH治疗中未显出任何治疗价值;细胞毒药物可能对治疗播散性病变有一定价值，但对肺HX病人未见到益处。放射治疗对骨病变可起缓解作用，对肺部表现无效。肺移植对于终末期病变可以考虑。

将来，基因、单克隆抗体以及以细胞因子为基础的疗法可望成为潜在治疗手段。因为本病有血管受累，而且偶尔出现肺动脉高压，容易考虑到对有症状病人行血管扩张剂治疗，但这些疗法仍是推测。

(二)预后

此病多数预后良好，部分不治自愈，但累及多脏器者预后不佳。多数患者发展成弥漫性肺间质纤维化，最后死于呼吸衰竭。

由于吸烟与肺组织细胞增生症有着密切相关性，因此对于此类病人应尽最大努力劝阻病人戒烟。

当出现广泛纤维化的进行性病变时，组织标本和BALF中Langerhans细胞显著减少，造成诊断困难，在多数情况下，结合TBLB，BALF分析，辅以组织和BALF中CD-1阳性细胞测定常足以得出正确诊断。

本病首先与具有弥漫性结节类型的肺结节病相鉴别，其次与特发性肺间质纤维化，慢性外源性过敏性肺泡炎和弥漫性肺泡细胞癌相鉴别。

常并发气胸和合并感染(如曲菌)或肿瘤。