高原红细胞增多症

高原红细胞增多症(高红症)(high altitude polycythemia)是指长期生活在高原的人对低氧环境失习服引起的红细胞增生过度，它是慢性高原病最常见的一种临床类型，绝大多数人发生在海拔3200m以上地区，但也有少数对低氧易感者可发生在低于海拔3200m地区，与同海拔高度的健康人相比，高红症病人的红细胞、血红蛋白，红细胞容积显著增高，动脉血氧饱和度降低，并伴有多血症的临床症状及体征;病理改变为各脏器及组织充血，血流淤滞及缺氧性损害。

(一)发病原因

慢性低压性缺氧是罹患本症的根本原因，在高原长期大量吸烟将会阻碍氧的传递，减少组织摄氧量，加重低氧血症，从而导致高红症的发生，高原地区肥胖，夜间睡眠呼吸紊乱等也易诱发红细胞增生过度。

(二)发病机制

慢性低压性缺氧是罹患本症的根本原因，它通过何种途径和机制引起红细胞增多，虽提出了不少的理论和假设，较集中的看法是：

1.呼吸驱动减弱

以往的研究提示，高原世居者和久居者，对低氧通气反应(HVR)降低，被认为是人体对高原环境最佳适应(习服)的表现，通气反应的钝化与居住高原的时间长短有关，Weil等发现，当平原人生活在高原25～30年后，他们的HVR近似于高原世居者，但也有人对此提出疑问，然而，有少数平原人到达高原生活几个月至几年之后，HVR呈现减弱，并出现红细胞增生过度，低氧血症和二氧化碳分压升高等，Cruz发现在同一海拔高度，高红症的PaCO2显著高于非高红症者，分别为38.1mmHg和32.5mmHg(P<0.01);学者在4300m地区研究了21例高红症的血气及肺功能，发现病人的静息肺通气量约为健康人的70%～80%，潮气量为60%～75%，并有轻度小气道阻塞;血气分析病人的pH低于正常人，而PaCO2增高，提示高红症有肺泡通气不足的表现，Severinghaus提出，在肺功能基本正常的情况下，造成肺泡低通气的原因，可能与呼吸驱动减弱有关，即周围或(和)中枢化学感受器对低氧反应减弱，孙氏等在拉萨(3685m)研究了高原人的HVR，其结果高红症和正常人HVR的斜率分别为A=17±8mmHg/(L·min)和114±22mmHg/(L·min)(P<0.05)，潮气末PCO2分别为36.6±1.0mmHg和31.5±0.5 mmHg(P<0.05)，以此进一步提示，高红症肺通气不足可能与HVR的钝化有关。

然而，Kryger等(3100m)对高红症病人和高原世居者的HVR进行了对比，发现两组间的HVR无明显差异，即两组HVR均显示钝化，但病人组潮气量降低，无效腔和潮气比值增高，更有趣的是，当吸入纯氧(100%)时，病人的肺通气量增加，潮气末PCO2降低，而正常人无明显改变，故HVR的钝化并非导致高红症的惟一的原因，可能存在别的因素，因而引出了低氧对呼吸中枢的抑制即低氧通气抑制(hypoxic ventilatory depression)的假设，目前的研究表明，呼吸驱动减弱(无论周围性或中枢性)，是导致病人显著低氧血症和相对性高碳酸血症的主要因素，但他们之间的因果关系尚不清楚，是否像高原肺水肿病人一样，通气驱动的减弱发生在高红症之前，即是否与遗传有关，是值得深入探讨的新课题，有人认为，发生本症并非单一的因素，除了呼吸驱动的因素外，大量吸烟，慢性呼吸道感染，夜间睡眠呼吸紊乱及肥胖低通气综合征等均可促使动脉血氧饱和度降低。

2.红细胞生成素的作用

红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种糖蛋白激素，分子量大约为39000，它主要作用于红系定向祖细胞膜上的红细胞生成素受体，促进这些定向祖细胞加速增殖分化，加快红细胞成熟，防止细胞凋亡(Apoptosis)，胎儿和新生儿期EPO由肝细胞分泌，而成年期主要由肾小管间质纤维细胞分泌，但肝脏仍保留产生EPO的能力，另外从小白鼠的大脑，肺和胸腺组织中也发现有少量的EPO，关于EPO的调节，已公认的因素是组织缺氧，但也可能有其他因素，缺氧无论低压性(高原)或血源性(贫血)均可刺激EPO的生成，当动物暴露于7%的低氧环境时，促红素的mRNA增加150倍，而严重贫血时可增加300倍，Klause对9名登山人员测定了血清EPO，海平面平均为6单位，进入海拔4350m，42h升高到58单位，而88h后下降到31单位，但仍高于平原值，并且EPO的浓度与SaO2呈显著负相关(r=-0.6)，动物在低压舱内暴露低氧30min后EPO开始升高，48h可达到高峰，之后逐渐下降，这些资料提示，无论模拟低氧或高原现场，EPO最初均升高，经2～4天的低氧习服后可下降，但不会降到平原值，说明肾脏对EPO有反馈调节(feed-back regulation)作用。

然而，肾脏如何调控EPO，以及EPO怎样调节红细胞的生成，仍有争议，一般而言，当肾脏氧感受器受到低氧刺激后，肾小管间质纤维细胞分泌EPO，并刺激骨髓的原始细胞，促使核红细胞的分裂，加速红细胞的成熟，因而血液中红细胞数增多，其结果，一方面增加血红蛋白的携氧能力，提高氧传递，改善组织缺氧;另一方面如果血细胞比容超过60%时，则显著增加血液黏滞度，血流缓慢，血液在微循环淤滞，甚至发生血栓，使氧的传递受阻，于是加重了组织缺氧，因而winslow提出，在缺氧环境下，EPO的分泌过度可能是高红症形成的重要因素，但有些研究者发现，高红症病人的EPO并不显著高于正常人，Leon-Velarde在秘鲁(4300m)研究了世居于高原正常人和高红症的EPO，并与平原正常人进行了比较，发现高原组(无论正常或高红症)的EPO显著高于平原组，而高原正常人和高红症之间无显著差异，因此，EPO虽是红细胞生成速率的主要调节因素，但很难用EPO的改变来解释高红症的全部形成机制。

近代对EPO分子生物学的研究，EPO的基因表达与低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)有关，HIF是一种异聚体蛋白(heterodimeric protein)，由HIF-1α和HIF-1β组成，有人认为，HIF-1是一种氧感受器，可激活与低氧有关的蛋白质(或酶)的基因转录，如EPO，血管内皮生长因子(VEGF)，内皮素-1(ET-1)和糖酵解酶(glycolytic enzyme)等，但目前研究较多的是EPO与HIF的关系，HIF-1又称EPO基因表达诱导或强化因子，作用于EPO基因3’旁侧区，当细胞培养于1%的低氧时，HIF-1的RNA水平明显升高，而培养在20%的氧时则降低，说明HIF的产生与细胞的氧张力有密切关系，HIF-1的增高，可促使EPO的基因转录，加速EPO的分泌和红细胞的形成，最近，Yu(1999)等对先天性部分缺陷HIF-1(HIFl±)和无缺陷HIF-1(HIFl±)小鼠，暴露10%的氧1到6周后作了对照，发现HIFl±小鼠发生红细胞增多，右心室肥厚，肺动脉高压和肺血管肌化的发生明显迟于对照组，提示HIF-1不仅作用于EPO的形成，而且对其他组织，如肺动脉压，心肌肥厚等也有作用，这将对慢性高原病发病机制的研究提供了新的思路。

3.血红蛋白-氧亲和力降低

血液运输的氧大约97%与Hb结合，存在于红细胞内，氧与Hb的结合和解离是可逆反应，即Hb O2óHbO2，在氧合或氧离过程中，由于Hb的构象不同可形成S形曲线，即氧离曲线，氧离曲线有重要的生理意义，它受pH，PCO2，温度和2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的影响，其中2，3-DPG尤为重要，2，3-DPG是红细胞糖酵解支路的产物，血液中2，3-DPG的增高能与Hb相结合，因而降低Hb和氧的亲和力，氧离曲线右移，释氧增多，人体急进高原后，2，3-DPG浓度明显升高，这是机体对低氧习服的代偿表现，然而，2，3-DPG的变化与高红症之间的关系也并不十分清楚，Eaton发现高红症病人的2，3-DPG比同海拔高度的正常人高23%;笔者在4300m地区发现，病人的全血和红细胞内2，3-DPG均显著高于当地健康人，并与PaO2呈负相关，与P50(SaO2等于50%时的PO2)呈正相关，因此，在高原2，3-DPG浓度升高虽提高了氧传递，使组织摄氧增多，但它的异常升高可造成肺部游离血红蛋白减少，血氧亲和力显著降低，使血液从肺泡摄氧过程发生困难，从而SaO2下降;其结果又促使2，3-DPG的合成，致SaO2进一步降低，由此形成了恶性循环，发展为更严重的红细胞增多，因此，2，3-DPG浓度的过高是人体对高原适应不良的表现之一。

本症虽是全身多系统性疾病，但直接死于高红症的病例极少，Arias-Stellar报告3例尸检，皱氏报告12例，高红症的病理损害十分广泛，多系统性改变，心，脑和肺的受累最多见，损害的程度也严重，脑的表现是脑实质表面沟曲变浅，脑底及软脑膜的血管扩张充血，或血管破裂，并有脑内点状或片状出血;脑细胞肿胀，间质水肿，神经细胞发生坏死，出现局限性或广泛性软化，单纯高红症者不发生心脏增大，如心脏有明显的病理性改变，则视为高原心脏病(详见下节)，肺脏表面暗红色，质地较实;肺泡壁增厚，泡腔扩大或肺间质水肿，肺毛细血管高度扩张淤血，肺小动脉肌层增厚，管腔内血栓形成，其他脏器，如肾上腺，消化道，肾脏及脾脏等也发生出血，血栓形成及组织坏死等。

1.症状

本病多呈慢性经过，无明确的发病时间，一般发生在移居于高原一年，或原有急性高原病迁延不愈而致，高红症是由于血液黏滞度增高，血流缓慢所致的全身各脏器缺氧性损伤;因各脏器受损程度的不同，其临床症状轻重不一，变化十分复杂，最常见症状是头痛，头晕，气短，乏力，记忆力减退，临床症状的轻重与血液学的变化引起的组织缺氧程度有关，脱离低氧环境返回平原后，随血红蛋白和血细胞比容的恢复正常，症状也逐渐消失，但再返高原时又可复发，秘鲁学者总结了高红症常见症状和体征依次为：头痛，气短，乏力，精神萎靡，心悸，睡眠障碍，耳鸣，食欲差，发绀，结膜毛细血管充血扩张，肌肉和(或)关节痛，杵状指(趾)，手指脚趾麻木，感觉异常，国内学者统计了360例，其常见症状依次为：头晕，头痛，气短，胸闷，乏力，关节痛，厌食，消瘦，记忆力减退，失眠，此外，女性月经不调，男性阳痿，性欲减退等也有报道。

2.体征

发绀是本症的主要征象，约95%以上病人有不同程度的发绀，口唇，面颊部，耳廓边缘，指(趾)甲床等部位呈青紫色，面部毛细血管扩张呈紫红色条纹，形成了本症特有的面容，即“高原多血面容”，眼结合膜高度充血，舌质紫色舌苔厚而干裂，舌咽黏膜呈黑或青紫色，约17.7%的病人有杵状指，12.8%有指甲凹陷，部分病人有颜面和下肢水肿，肝脾可肿大，心律一般规则，少数人心动过缓，或伴窦性心律不齐，大约20%的病例心尖区及肺动脉瓣区可闻及Ⅰ-Ⅱ级杂音，肺动脉第Ⅱ音亢进或分裂，血压可高可低，脉压差较小

中药治疗：中医中药治疗各类慢性高原病是我国特有的优势，用中医治疗高红症，也取得了良好的效果。根据中医辨证，本症以血淤气滞为主症，治疗以活血化淤，尤以行气活络为主。西藏人民医院常用方剂：　　

多血0号方：丹参，丹皮，川芎，三七，郁金，红花，陈皮，枳实。　　

多血Ⅰ号方：黄柏，石膏，茯苓，泽泻，栀子，苡仁，白毛根。　　

多血Ⅱ号方：黄芩，知母，麦冬，龙骨，五味子，生地，桑寄生。

西医治疗方法 　　

高红症的根本原因是组织缺氧引起的红细胞增生过度;因此，最有效地治疗方法是脱离低氧环境。多年来，对药物或其他治疗方面虽进行了大量的探索，并取得了不少的进展，真正临床应用很有效或被国内外学者公认的方法尚未见报道。依据其发病机制，基本治疗原则是：　　

1.改善缺氧　　

(1)间歇吸氧：可使用鼻导管或面罩低流量吸氧，一般1～2L/min为宜，每次2h，2次/d。吸氧对轻型病人可明显减轻症状，但对重型患者因机体的氧运输能力严重受损，单纯吸氧并不能改善症状，吸氧的同时需给予药物治疗。　　

(2)高压氧舱(或高压氧袋)：用高压氧舱治疗高红症的临床资料不多见。一般来讲，高压氧舱(袋)增加动脉血氧含量，提高血氧饱和度，改善临床症状，降低红细胞数。但专家认为，病人虽在高压氧舱内症状明显改善，但出舱后数小时或次日症状又复发，血流动力学指标无改善。故对高红症病人高压氧舱的疗效无论近期或远期，需进一步观察。　　

2.放血疗法

若血红蛋白>250 g/L，血细胞比容>70%时，并且有血管栓塞或脑缺血先兆者可考虑放血治疗。一般每次静脉放血300m1，每周1次，4次为1个疗程。放血后应输入生理盐水，右旋糖酐或血浆。本疗法仅在短期内改善症状，并对预防各种继发病有效，故只用于重型病人。　　

3.抗凝和抗栓

严重病人因红细胞增生过度，血液呈高凝状态，因而易导致血栓形成或血管内凝血。故酌情抗凝治疗：双香豆素100mg，3次/d口服;藻酸双酯钠50～100mg，静注，或口服50mg，3次/d;蝮蛇去纤醚1～2U/kg，静滴。肝素0.5～1mg/kg，稀释于葡萄糖盐水中静滴。　　

4.其他治疗

己烯雌酚在国外应用较多。它可抑制EPO，降低血红蛋白，对高红症有一定的疗效。但长期大剂量应用，可导致乳房增大，性功能减退，骨关节疼痛等副作用。常用量：2mg/d，口服或肌内注射。　　

(1)休息：减轻劳动强度，避免剧烈体力活动，保证休息时间，特别是保证夜间睡眠时间，改善睡眠环境，提高睡眠质量。　　

(2)调整饮食：多食水果和新鲜蔬菜，补充各类维生素，禁止吸烟和饮酒。

转至低海拔处或平原对血液学3项指标特别高，并有合并症的重症病人，或每次重返高原时病情逐渐加重者，应尽早脱离低氧环境，转至平原或较低海拔地区。

诊断标准

1.生活在海拔3000m以上高原的移居者，或少数世居者。

2.具有头痛，头晕，气短，疲乏，睡眠障碍，发绀，眼球结合膜充血等。

3.血红蛋白>200g/L，红细胞压积>65%和红细胞数>6.5×1012/L。

4.脱离低氧环境后症状及体征消失，再返高原时又复发。

5.排除其他疾病引起的红细胞增多。

鉴别诊断

1.继发性红细胞增多症

主要由慢性气管炎，肺气肿，发绀型先天性心脏病，胸廓畸形等引起的红细胞增多症，这些疾病具有典型的症状和体征，如慢性咳嗽，心脏杂音等，故不难鉴别。

2.真性红细胞增多症

本病多数在50岁以上人患病，无原发病及病因可查，移居平原不能恢复，血氧饱和度正常，无多血面容;骨髓改变为全造血系增生，脾脏肿大。

并发脑出血及高原心脏病。