海洛因肾脏病

许多滥用的成瘾药物中最常用的是二醋吗啡，静脉内滥用成瘾药物的并发症很多，其中肾脏并发症相对最常见。滥用二醋吗啡相关的肾损害，是指由滥用二醋吗啡直接和(或)间接导致的肾脏病变，包括由二醋吗啡直接作用引起的二醋吗啡相关肾病(HAN)、由于葡萄球菌感染引起的感染后肾小球肾炎，由于慢性化脓性皮肤感染引起的肾脏淀粉样变性、由于败血症引起的急性感染性小管间质性肾炎和(或)由抗生素引起的急性药物性小管间质性肾炎，由于乙型肝炎病毒感染引起的膜性肾小球肾炎等。

(一)发病原因

二醋吗啡肾脏病的病因仍不清楚，至少有以下几种病因被认为可能参与了二醋吗啡肾脏病的发生：

1.二醋吗啡本身对肾小球有毒性作用

吗啡是二醋吗啡的活性代谢产物，既往对大鼠注射硫酸吗啡的动物模型证实，吗啡可以导致肾间质的炎症，但不会引起肾小球病变，最近的研究表明吗啡可以通过多种途径诱导肾脏损伤的发生：诱导肾小球系膜细胞的增殖，刺激系膜细胞基质的合成;降低系膜细胞金属蛋白酶的活性;促进免疫复合物在肾小球系膜区的积聚;降低单个核吞噬细胞系统的吞噬功能;刺激系膜细胞超氧化物的形成;诱导单个核细胞移行至系膜区，此外，Singhal等的研究证实，吗啡在低浓度时可以通过调节早期生长相关基因(c-fos，c-jun，c-myc)mRNA的表达促进肾脏成纤维细胞增殖，而在高浓度时通过促进p53的产生，诱导肾脏成纤维细胞的凋亡;还证实吗啡促进肾髓质间质细胞增殖，促进胶原Ⅰ和胶原Ⅲ的积聚，通过上述机制完成HAN肾间质纤维化进程。

2.外源性毒素的肾毒害作用

随二醋吗啡一起进入体内的外源性毒素可以导致肾损害，有资料报道街头出售的二醋吗啡其中97%为掺杂物，仅3%为二醋吗啡成分，美国药物管理局的分析显示，在12366份二醋吗啡或可卡因样本中，共有11种成分超过5%，包括：甘露醇，奎宁，乳糖普鲁卡因，咖啡因，肌醇，利多卡因，淀粉，美沙吡林，蔗糖，乙酰普鲁卡因和右旋糖，因此很可能是这些掺杂物而不是二醋吗啡导致肾损害。

3.遗传易感性

Rao等研究显示二醋吗啡肾脏病患者90%为黑人男性，这可能是由基因的差异决定的，Haskell等比较了黑人二醋吗啡肾脏病患者与正常黑人，患原发性局灶性肾小球硬化的黑人患者的HLA-A，B，C和DR抗原的频率，发现HAN患者HLA-BW53的频率明显高于对照组，因而认为黑人有发生二醋吗啡肾脏病的倾向性。

(二)发病机制

二醋吗啡肾脏病的发病机制尚不明确，二醋吗啡静脉药物依赖者常常表现出一系列免疫病理反应，例如γ免疫球蛋白升高，梅毒血清试验假阳性，抗自身平滑肌抗体阳性等，提示可能有免疫机制参与二醋吗啡肾脏病的发生，对二醋吗啡肾脏病肾组织活检标本进行免疫荧光检查显示有免疫球蛋白和补体沉积，同样提示免疫机制可能是导致二醋吗啡肾脏病的原因，然而什么是导致肾小球损害的抗原，却仍不清楚，也有研究认为这也许是漏出的非特异血清蛋白，这在其他肾小球疾病，例如糖尿病肾病中也可以见到。

在滥用二醋吗啡引起的多系统损害综合征中，引发细菌性心内膜炎的病原菌主要来自滥用二醋吗啡者的皮肤，鼻和咽部，而不是二醋吗啡中的污染，在出现急性肾小球肾炎的本综合征患者，肾脏病理检查常见免疫球蛋白和补体沉积，支持本病肾小球损害机制与免疫复合物有关，细菌的细胞壁抗原及相应抗体可能通过旁路途径激活补体导致肾小球损伤，少数情况下，用于治疗本综合征细菌性心内膜炎的抗生素又可导致急性药物性小管间质性肾炎，因此，滥用成瘾药物引起的肾功能衰竭往往是多种肾损害的综合结果。

有人认为二醋吗啡或其中的污染物可能与引起本综合征的抗原有关，本综合征多发于黑人的二醋吗啡成瘾者，因此有人推测黑人可能对本综合征有遗传易感性。

有人报道发生慢性化脓性皮肤感染的本综合征患者肾脏出现淀粉样变性，常见于年纪较大的药物依赖者，他们常在找不到注射药物的静脉通路之后改用皮下注射。

静脉药物依赖者常发生乙型肝炎病毒的感染，主要与膜性或系膜毛细血管性肾小球肾炎的良性型有关，且儿童较成人常见。

本病的临床表现及病理类型各异，主要有3种与其相关的肾病：

1.应用未消毒注射器导致细菌性心内膜炎并发肾小球肾炎。

2.吸入二醋吗啡后发生蛋白尿，肾病综合征和进行性肾功能减退，此种以局灶性肾小球硬化最常见。

3.滥用二醋吗啡致昏迷并发非创伤性横纹肌溶解症所致的急性肾功能衰竭，但临床大部分表现为肾病综合征，典型者发作后6～48个月进入终末期肾脏病，多数患者发作时即表现有肾功能减退，表现为肾病综合征的二醋吗啡相关性肾病，尿中常见大量蛋白尿，低白蛋白血症，高脂血症和不同程度水肿;有的患者发生高血压;晚期出现肾脏缩小，氮质血症，贫血等，肾功能发生进行性损害是该类患者的一个显著特点，常常在数月至2～3年内进展为ESRD，高血压可能是导致肾功能进行性损害的病理生理机制之一，患者常因难以控制的高血压最终发生ESRD，有的患者可以有脓尿，也可有肉眼血尿或镜下血尿，但无白细胞或红细胞管型。

研究显示在有30余年的二醋吗啡药物依赖史的患者中，慢性肾小球肾炎的发生率通常很高，由于葡萄球菌感染引起的感染后肾小球肾炎，临床表现与急性链球菌感染后肾小球肾炎相似。

本病患者吸食二醋吗啡一般7年后出现水肿，蛋白尿，临床上排除其他肾病，肾脏病理改变符合二醋吗啡肾病可以做出诊断，诊断依据：有二醋吗啡药物依赖的病史，临床出现大量蛋白尿，低白蛋白血症，高脂血症，水肿，肾功能进行性损害，并排除乙型肝炎病毒性肾小球肾炎，HIV-AN，肾淀粉样变，由细菌所致的败血症或感染性心内膜炎所致的肾脏损害等其他与二醋吗啡药物依赖相关的肾病，则可以诊断本病，肾组织活检，免疫病理和电镜检查对诊断有帮助，在HIV阳性的患者，鉴别HIV-AN和HAN有一定的困难，在纽约的艾滋病患者中，约50%的患者不是通过静脉药物依赖途径感染HIV，而是通过异性恋，同性恋或双性恋感染，这部分患者可以根据病史鉴别，病理学方面，HIV-AN肾组织活检常显示肾小球毛细血管丛发生塌陷性全球硬化，肾小管增殖性微囊形成和小管退行性变较为严重，电镜下肾小球内皮细胞内出现大量小管网状结构，临床上HIV-AN较HAN的病程发展更为迅速，患者常无高血压，肾脏的体积无缩小甚至增大，HIV-AN常常发生于艾滋病患者病程最终的数周或数月。

(一)治疗　　

对于二醋吗啡肾脏病，目前尚无有效的治疗手段，免疫抑制剂治疗效果不佳。持续吸食二醋吗啡的成瘾者，多年后可进展为终末期肾病。但有部分患者戒毒后其临床症状缓解，尿蛋白消失，血清白蛋白恢复正常，肾功能稳定。缓解时间通常数年不等。　　

在滥用二醋吗啡引起的临床综合征的各种肾损害中，由败血症引起的急性感染性小管间质性肾炎和(或)由抗生素引起的急性药物性小管间质性肾炎的治疗同肾小管间质肾病。由于急性葡萄球菌感染后引起的肾小球肾炎，主要是抗感染和对症支持治疗，其少尿性急性肾功能衰竭常需要暂时透析治疗。在由败血症和抗生素等因素同时引起急性肾功能衰竭的患者，少尿期常达4周左右。有细菌性心内膜炎时，应大剂量使用对病原菌敏感的抗生素，疗程依照细菌性心内膜炎治疗方案。万古霉素常为必需，但须严格按照肾小球滤过率，依照计算公式计算剂量和间隔时间。例如急性肾功能衰竭时，一般每7天给药1次，每次1.5～2g，并于每次透析后补充0.5g。这类患者应使用进口万古霉素(稳可信)疗效肯定而且是比较安全的。　　

对于慢性化脓性皮肤感染引起的肾脏淀粉样变性，针对皮肤感染给予强有力的治疗，可以使淀粉样物沉积缓解甚至消除。　

对有严重心瓣膜损害的患者应在强而有效抗生素应用下，采用外科手术治疗，常可挽救部分患者生命。　　

(二)预后　　

本病患者在戒毒后蛋白尿可完全消失，肾功能会逐渐恢复正常。如继续使用二醋吗啡常发展至终末期肾功能衰竭。如并发FSGS则预后不佳。HAN如不治疗和停止使用二醋吗啡25%～40%的患者在10～15年后进展为终末期肾脏病，即使肾移植后也有20%～30%的患者在移植肾中仍可出现FSGS。

加强对此类患者的关注和对二醋吗啡肾脏病的认识，是提高本病防治水平的关键，在滥用二醋吗啡引起的临床综合征的各种肾损害中，二醋吗啡肾脏病在停止使用二醋吗啡后肾脏病变会逐渐恢复，故应严禁滥用二醋吗啡等成瘾类药物，对已经染毒的瘾君子应强制戒毒并进行对症治疗，以防发生严重并发症。

应与以下疾病鉴别：乙肝肾炎，艾滋病肾病，肾淀粉样变，感染性心内膜炎及败血症肾损害等，鉴别早期的HIV-AN和HAN常常是很困难的，与肝炎病毒性肾小球肾炎的鉴别点主要包括患者血内有肝炎病毒感染的标志，肾活检组织有肝炎病毒抗原的标记，肾淀粉样变的患者常常有长期皮肤感染，溃疡的病史，刚果红，硫碘素T等特殊染色为阳性，感染性心内膜炎，败血症所致的肾损害常有原发疾病的临床表现作鉴别。

1.因滥用二醋吗啡引起的细菌性心内膜炎患者中，受累心内膜部位多为三尖瓣，全部并发急性肾功能衰竭。

2.滥用二醋吗啡可引起多系统损害综合征，并发继发心内膜炎的患者，在临床上表现为败血症的症状。

3.发生慢性化脓性皮肤感染的患者肾脏可出现淀粉样变性。