家族性载脂蛋白B100缺陷症

家族性载脂蛋白B100缺陷症(familial defective apolipoprotein B100,FDB)于1986年首次发现，在研究血浆胆固醇水平中等度升高的人群时，Vega等注意到少数受试者的低密度脂蛋白(LDL)在体内分解代谢速率缓慢，而其LDL受体功能正常，推测可能是因LDL颗粒自身的异常所致。

(一)发病原因

FDB是由于Apo B100 中的3500位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gin)所置换(Arg3500→Gln)，造成含有这种缺陷Apo B100的LDL与受体结合障碍。

(二)发病机制

正常血浆脂蛋白的分解代谢主要受其所含载脂蛋白的影响，由于LDL中的载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是Apo B100，因而认为可能是因Apo B100的遗传性缺陷所致LDL与其受体结合障碍，由此而影响LDL在体内的分解代谢速率，随后的研究证实了这一推论，现已确认是由于Apo B100中3500位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gln)所置换(Arg3500→Gln)，造成含有这种缺陷Apo B100的LDL与受体结合障碍，由于Apo Bl00分子中其他部位的氨基酸也可发生置换而影响Apo Bl00与LDL受体结合的功能，所以，有人建议采用FDB3500这一术语来描述Vega等人发现的家族性载脂蛋白Bl00缺陷症，后来Pullinger等发现一例FDB患者，其缺陷是在Apo Bl00的3531位上的氨基酸被置换，因而称为FDB3531，此外，Gaffeny等发现一例FDB3500患者，其3500位上在氨基酸不是被Gln置换，而是被色氨酸置换，因此，有人建议采用FDB3500Q来表示早期发现的FDB，而对新近发现的病例采用FDB3500w，FDB和家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)都是由于LDL分解代谢障碍而引起的高胆固醇血症，然而两者所致高胆固醇血症的病理生理机制不同，FDB是因Apo B遗传缺陷即配体的缺陷所致，而FH则是LDL受体的遗传缺陷所致。

现有资料尚不能确定FDB在一般人群中的发生频率，是在对高胆固醇血症患者进行研究时被发现的(表2)，为1/700～1/500，因为已报道的FDB病例绝大多数在一般人群中FDB的发生率估计FDB患者的血脂异常改变似乎与杂合子FH者相类同，主要是血浆总胆固醇浓度和LDL-胆固醇浓度中等或重度升高(表2)。

1.男女FDB者在儿童或青少年时期，LDL-胆固醇水平已有明显升高 但随着年龄的增长，血浆总胆固醇和LDL-C水平会继续升高，不过这种胆固醇升高的年龄效应在FDB者中存在男女性别差异，男性FDB者在60岁以后，年龄效应减弱，产生这种胆固醇升高年龄效应性别差异的机制尚不清楚，至于其他因素如肥胖，高血压，吸烟，糖尿病和脂蛋白(a)表型是否与Apo B100(Arg3500→Gln)突变有相互作用，尚无有关资料报道，由于FDB者LDL受体正常，Lp(a)的表型似乎不可能与Apo B100(Arg3500→Gln)突变有相互作用。

2.FDB多引起中等度高胆固醇血症，而较少伴有重度高胆固醇血症 根据人群中血浆脂蛋白代谢的理论，一般认为FDB所引起的血浆胆固醇水平升高的幅度应低于FH(家族性高胆固醇血症)患者，例如，FDB患者与一般人群中年龄和性别相匹配者比较，LDL-C水平高出3.0mmol/L(116mg/dl)，而FH患者则高出4.7mmol/L(181mg/dl)，纯合子FDB者(仅1例报道)的血浆总胆固醇和LDL-C水平分别为8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl)，也较纯合子FH者的总胆固醇和LDL-C水平为低，这是因为FDB者体内的LDL受体是正常的，VLDL和中等密度脂蛋白(IDL)颗粒可经Apo E作为配体与LDL受体结合而进行正常的代谢，体外试验亦证实FDB者的VLDL和IDL与LDL受体结合代谢是正常的，所以，FDB者血浆中LDL前体和LDL本身的浓度则可能会低于由于LDL受体缺陷所致的FH者，人体内20% LDL是经由非LDL受体依赖的途径进行代谢，估计FDB者体内两种LDL颗粒(正常和异常的LDL颗粒)经由该途径的代谢速率不相同，正常LDL颗粒(其中的Apo B100第3500位含精氨酸)经由LDL受体代谢的速率正常，而异常LDL颗粒(其中的Apo B100第3500位含谷酰胺)则代谢缓慢，因而引起血浆胆固醇水平升高。

FDB患者中，血浆总胆固醇水平高于普通人群总胆固醇水平95%上限者占81%;血浆LDL-C水平高于人群LDL-C水平95%上限者占90%，这种情况与FH患者的血浆总胆固醇和LDL-C水平升高亦相似。

3. FDB患者的血浆HDL-C，VLDL-C和三酰甘油水平正常 FDB者血浆高密度脂蛋白(HDL)-C，VLDL-C和三酰甘油与Apo B100正常者相似，也就是说，FDB患者血浆HDL-C水平一般是正常的，而FH者却有HDL-C水平轻度下降，支持其体内富含三酰甘油的脂蛋白代谢是正常的，但是，也有人观察到，与同一家族中的非FDB者相比较，FDB患者的血浆三酰甘油水平较高，而HDL-C水平较低，由于血浆三酰甘油主要是位于VLDL和VLDL残粒中，这一结果提示FDB者体内VLDL和VLDL残粒的分解代谢速率低下，不过，尚无有关的代谢研究结果支持这种观点。

一般认为，人群中个体间的血脂差异是受诸多遗传和环境因素相互作用的影响，FDB的血脂改变也同样会受遗传和环境因素的影响，但是，目前有关这方面的研究资料不多，在健康人群中，Apo E多态性对血脂代谢有明显的影响，同样，Apo E多态性亦影响FH个体间的血脂水平差异，但是，对于Apo B100(Arg3500→Gln)突变携带者，Apo E多态性并未见影响个体血浆胆固醇水平的差异，与此观察相反，有人发现Apo E多态性对于FDB个体间的血浆胆固醇水平有较明显的影响，不过这种影响与正常人群中Apo E的影响效应相反，在FDB个体间，E3E4者血浆胆固醇水平最低，而E3E2者则血浆胆固醇水平最高，在正常情况下，因含Apo E4的脂蛋白分解代谢增加，引起肝脏LDL受体下调，继而肝脏摄取LDL减少，而使血浆胆固醇水平上升，而在FDB者，这种生理性调节基础由于LDL与LDL受体结合障碍而被削弱或不存在，这可解释E4携带者患有FDB，其血浆胆固醇水平低于FDB的E3携带者，而Apo E2携带者患有FDB，由于Apo E2和Apo B100均与LDL受体结合障碍，所以引起血浆胆固醇水平高于FDB的Apo E3携带者，此外，还发现FDB的Apo E4携带者LDL中胆固醇与载脂蛋白的比例高于FDB的Apo E2携带者。

4.临床上可出现动脉粥样硬化(含颈动脉，冠状动脉，周围动脉等)，60岁以前发生冠心病(1/3)，肌腱黄色瘤(38%)，脂质角膜弓(28%)，高血压等表现。

(一)治疗　　

从理论上说，上调肝脏LDL受体表达的药物如三羟三甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和胆酸螯合剂对于治疗FDB所致的高胆固醇血症有良好的效果。　　

FDB患者体内LDL受体功能正常，LDL受体表达上调可促进VLDL和IDL的清除，因而使LDL的前体减少。同样，LDL受体的活性增加也促进正常LDL颗粒(其Apo B100中的3500位氨基酸为精氨酸)清除。此外，HMG-CoA还原酶抑制剂可通过直接抑制VLDL合成而减少LDL的产生。初步临床观察证实这类药物对FDB患者具有良好的降脂效果。每天服用洛伐他汀(Lovastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C浓度平均降低20%(10%～33%)，而每天服用40mg则可使LDL-C浓度平均降低32%(19%～42%)。另一组报道每天服用辛伐他汀(Simvastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C浓度平均降低19%～34%。但最早报道应用辛伐他汀治疗FDB的效果却不令人满意，仅使血浆总胆固醇和LDL-C浓度分别下降低12%和16%。这些观察提示，FDB个体对HMG-CoA还原酶抑制剂的降脂作用的反应性存在明显的差异。然而，最近有研究观察到，辛伐他汀每天20mg持续治疗1年以上，可使血浆总胆固醇水平下降22%;并同时发现FDB患者的LDL与LDL受体的亲和力无任何改变。这一研究结果提示，在FDB患者辛伐他汀的降胆固醇作用并不是因其促进LDL受体的活性而是由于抑制LDL合成所致。此外，亦有报道考来烯胺可使FDB者LDL-C浓度降低14%～44%。联合应用HMG-CoA还原酶抑制和胆酸螯合剂可使FDB患者的血浆LDL-C浓度下降50%以上。由于发现FDB患者体内LDL易被氧化，所以抗氧化剂普罗布考对FDB可能有潜在的治疗作用。　　

(二)预后　　

FDB患者合并冠心病的危险性与FH者相类似。60岁以前发生冠心病者大约占1/3。肌腱黄色瘤发现率38%，脂质角膜弓28%，颈动脉粥样硬化斑块48%。大多数FDB患者若伴周围血管疾病则常合并有高血压。

1.目前对本病尚无特效的预防办法，要加强防治人员对本病的认识，了解本病的危害和严重后果。

2.患有此病的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗，及时选用适宜的降血脂药物坚持治疗。

3.患者要定期检测个人的血脂，使之维持在正常水平。

4.积极预防并发症。

诊断标准

1.患者在儿童或青少年时期，血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平已明显升高，随年龄的增长，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平会继续升高，但这种升高的年龄效应存在男女性别差异，男性在60岁以后，年龄效应减弱。

2.患者血浆总胆固醇浓度和LDL-C浓度中等度或中度以上上升。

3.患者血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，极低密度脂蛋白(VLDL-C)和三酰甘油与Apo B100 正常者相似，一般正常。

4.临床上可出现动脉粥样硬化(含颈动脉，冠状动脉，周围动脉等)，冠心病，肌腱黄色瘤，脂质角膜弓，高血压等表现。

鉴别诊断

在临床上要与家族性高胆固醇血症，高三酰甘油血症，家族性异常β脂蛋白血症，家族性混合型高脂血症等鉴别(表3)。

FDB患者多合并动脉粥样硬化(颈动脉，冠状动脉，周围血管动脉)，冠心病，高血压等并发症。