巨乳头性结膜炎

巨乳头性结膜炎(giant papillary conjunctivitis，GPC)是一种主要累及上睑结膜的非感染性免疫性炎症反应。因该病上睑结膜表面存在“巨大”乳头(直径≥1.0mm)而命名。

(一)发病原因

多与配戴亲水性接触镜，青光眼滤泡，暴露的角膜缝线，义眼，巩膜扣带突出和带状角膜病变有关，终止戴镜和经过药物治疗后可以痊愈。

(二)发病机制

1.机械和沉积理论 一般认为GPC是伴随配戴接触镜和眼部假体而发生的一种疾病，最近发现暴露的角膜缝线和其他突出物(如突出的巩膜扣带)也可引起GPC的发生，在上述情况下，瞬目的频率可能超过了正常的频率(每天大约2万次)，因此，有人认为异物伴随瞬目动作机械性创伤了上睑结膜。

接触镜表面的沉积物也可造成眼睑的创伤，Fowler等发现由GPC患者配戴接触镜的沉积物超过接触镜表面积的90%，而无症状患者仅为5%，特别是软性接触镜，可以集聚甚至专业技术人员也不能清洁的沉积物，这些沉积物包括：黏液，细胞碎屑和细菌等，使用去除蛋白制剂清洁镜片后，患者的症状可以消失并长达2个月，使用酶制剂(如木瓜蛋白酶)去除蛋白后可以增加对镜片的耐受性，另外镜片材料的透气性也可以影响GPC的发生率。

最近其他研究结果提示睑板腺炎和睑板腺功能低下与GPC也存在着一定的关联性，一种可能性是睑板腺功能障碍及其所造成的泪膜不稳定和眼干燥共同促使了镜片对结膜造成的机械性外伤，有证据表明，GPC患者泪液的乳铁蛋白浓度下降，这种下降可能促使了大量的细菌及其产物在镜片的沉积，同时也促进了感染的发生，特别是葡萄球菌的感染。

2.Ⅰ型超敏反应

Ⅰ型超敏反应在GPC的发病过程中可能起着一定的作用，有人发现在特应性和GPC之间存在着密切的关联性。

和其他形式的变应性结膜炎一样，已证实在GPC患者的上皮层存在有肥大细胞，在组织学上所观察到大部分肥大细胞处于脱颗粒状态，Henriquez等发现GPC患者结膜中30%的肥大细胞处于脱颗粒状态，而在VKC则有80%，泪液中游离IgE水平的升高也提示发生了Ⅰ型超敏反应，因为肥大细胞脱颗粒是由IgE的交联所触发的，与之相一致的现象是细胞浸润的类型，浸润的细胞有嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞，这些细胞是受肥大细胞释放的炎症介质以及后来释放的炎症性细胞因子所吸引，由肥大细胞所释放的血管活性物质和化学物质包括：组胺，5-羟色胺，白三烯，前列腺素，类胰蛋白酶，糜蛋白酶，组织蛋白酶G，PAF，嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞趋化因子等。

3.迟发型超敏反应

Metz等发现在GPC和VKC结膜中存在有显著的CD4 T淋巴细胞浸润，且这些细胞具有记忆T细胞(CD45RO )的特征，HLA-DR阳性提示这些细胞处于活化状态，巨噬细胞数量的增加也提示局部存在抗原递呈过程。

4.其他细胞的作用

在GPC患者结膜的基质层，嗜酸性粒细胞的数量增加，碱性泪液蛋白黏附于接触镜，在GPC和VKC患者的结膜活检标本中可以观察到嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(major basic protein，MBP)的沉积，但仅在特异性患者的接触镜中检测到MBP。

在GPC患者的活检标本中可以观察到许多嗜中性粒细胞，GPC泪液中中性粒细胞趋化因子(neutrophil chemotactic factor，NCF)的浓度是正常泪液的15倍，这些NCF可能是由损伤的结膜上皮细胞所分泌，NCF的出现提示了创伤与GPC之间的关系，接触镜配戴者但未发生GPC的患者，其泪液的NCF浓度仅是正常水平的3倍，上述现象提示单纯的物理创伤在GPC发病过程的早期起着一定的作用，结膜的杯状细胞和非杯状上皮细胞可以产生GPC特征性的黏厚丝状分泌物。

5.结膜的免疫组织化学

对取自未经治疗，严重期GPC患者的睑结膜和球结膜所进行的免疫组织化学研究显示，在病变组织内存在多种炎性细胞浸润，主要包括肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞和CD4 T细胞，其数量增高提示发生了Ⅰ型和Ⅳ型超敏反应，而在相应的VKC患者，其浸润细胞模式与GPC相似，但嗜中性粒细胞浸润较重，而CD4 T细胞数量较少。

6.黏附分子

和其他形式的变应性结膜炎一样，血管内皮细胞黏附分子对于GPC发病过程中组织的细胞浸润可能起着重要的作用，许多细胞因子(IL-1，IL-4，TNF-α和IFN-γ)可以诱导血管内皮细胞表达免疫球蛋白样分子细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)，血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)，E-选择素以及其他，或上调其ICAM-1的基础表达，这些分子可以俘获在血管流动过程中携带相应配体的循环性白细胞，然后协助穿过细胞壁发生外渗，在GPC患者中，ICAM-1和E-选择素表达升高，而在GPC睑板组织中仅有少量的血管表达VCAM-1。

7.免疫球蛋白

在猴眼建立GPC模型，发现泪液中IgA，IgM和IgE升高，在结膜基质中发现有浆细胞，淋巴细胞和肥大细胞，对正常人所进行的研究表明，配戴硬性接触镜者泪液的免疫球蛋白水平高于配戴软性接触镜者，其原因可能与配戴硬性接触镜者角膜敏感性的下降程度较重有关，有关GPC患者泪液的变化，各家报道尚不一致。

8.均衡理论

非特应性患者单纯的角膜沉积物或隆起的过滤泡都可以引起严重局灶性GPC，上述例证提示在接触镜，眼假体或缝线上并不存在某一特异性的抗原，而是单纯的机械性损伤，机械性刺激后肥大细胞脱颗粒的显著征象是发生风团反应，数种不同的机制都可伴有肥大细胞脱颗粒发生，包括反向神经刺激，人类皮肤的肥大细胞针对P物质，VIP，生长抑素，吗啡和补体过敏毒素C3a和C5a刺激，以及膜IgE的交联都可以发生脱颗粒，肥大细胞可以产生和储存IL-4，IL-4可以诱导T辅助细胞，特别是Th2型细胞，因此，间接导致了促使发生变应性反应的细胞因子的产生，包括IL-4和IL-5。

与VKC相比，GPC有较轻程度的嗜酸性粒细胞浸润，这可能与T辅助细胞的类型以及特应性表型有关，嗜酸性粒细胞需要接受产生IL-5的Th2型CD4+T细胞的影响，在非特应性个体，Th1和Th2型细胞之间产生某种相互抑制作用，但在特应性个体，则存在Th2型细胞的正反馈，从而导致某种细胞因子产生模式的放大，以活化和吸引嗜酸性粒细胞为特征，在非特应性个体，肥大细胞的脱颗粒可能是同一通路的第一步，对接触镜或眼假体配戴者的长期机械性刺激将导致慢性肥大细胞脱颗粒，如果肥大细胞仍处于炎症过程的第一步，那么细胞浸润及其临床特征将非常近似花粉症性变应性结膜炎，一旦T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞参与，其特征将类似于VKC。

9.其他理论

对GPC患者，逆向刺激无髓鞘神经纤维将导致肥大细胞脱颗粒，因此，造成了较大面积的炎症受累区，这可以解释缝线造成GPC的机制，色甘酸钠可以阻断由辣椒素触发的初级传入末梢的放射性刺激，P物质可以引起小鼠肥大细胞脱颗粒，从而导致继发性粒细胞浸润，组织水肿和血管渗透性增加。

GPC的初期症状比较轻微，表现有轻度的刺激症状，稀薄的黏性分泌物和轻度的瘙痒感，如果不进行适宜的治疗，病情将逐渐加重，因黏性分泌物和蛋白覆盖镜片表面，可出现视力模糊，戴镜期间持续性的异物感迫使患者减少戴镜时间，当病情达到某一程度时，将迫使患者停止戴镜而就诊，去除镜片后的瘙痒感和睡醒后眼睑粘在一起也是GPC的常见主诉。

GPC进展比较缓慢，早期主要表现为上睑结膜轻度充血和增厚，随着疾病的进展，炎细胞浸润增加，结膜开始明显增厚和混浊，疾病早期的分泌物为细丝状，随着疾病的进一步加重，出现白色黏液性分泌物，通常位于下穹隆，连续配戴接触镜或与刺激物相接触，将导致结膜的进一步充血和炎症反应，睑结膜将出现乳头并逐渐增大，在正常生理状态下，乳头的直径小于0.3mm，巨乳头性结膜炎的乳头直径大于0.3mm，当乳头直径大于1.0mm时，即称为巨乳头。

有关乳头的外观和位置存在着较大的变异性，A1lansmith将上睑结膜分为3个区：1区为睑板上缘附近的结膜;3区为靠近睑缘的区域;介于两者之间的为2区，软接触镜相关性巨乳头结膜炎的乳头首先出现在1区，然后进展到2区和3区，而硬性区，然后进展到2区和1区，因暴露缝线，带状角膜变性和青光眼滤过泡而发生的GPC，其特征为在刺激区出现较大的簇状巨大乳头，这些体征提示慢性机械性刺激是这些病例发生巨乳头性结膜炎的重要诱发因素。

Allansmith根据GPC的临床表现将其分为4期：

Ⅰ期：在早晨有少量黏液性分泌物，取出镜片时有痒感;镜片表面偶有沉积物;睑结膜外观正常，可伴有轻，中度充血。

Ⅱ期：黏液性分泌物和瘙痒感加重，对接触镜的感觉增加;镜片表面有沉积物;视力轻度下降;常在戴镜后几个小时即出现症状，患者戴镜能力下降或受到限制，裂隙灯检查见上睑结膜轻度充血，增厚，睑结膜可见大小不一的乳头，直径多在0.3mm以上，相邻的几个乳头可以融合，由于组织增厚而隆起，荧光染色后更清楚。

Ⅲ期：黏液性分泌物和瘙痒感明显加重，镜片表面经常有沉积物，很难保持镜片清洁;每次瞬目均有接触镜存在的感觉，镜片移位过度，导致波动性视物模糊;戴镜时间明显减少;上睑结膜明显充血和增厚，血管模糊不清，乳头大小和数目增加，乳头隆起，由于结膜下形成瘢痕，乳头顶部呈白色，荧光素着色。

Ⅳ期：患者完全不能忍受戴镜，戴镜后很短时间就感觉不适;镜片表面很快形成沉积物和污浊，镜片移位很大，黏液性分泌物相当多，严重者在早晨眼睑黏在一起，上睑结膜乳头进一步增大，直径多大于1mm，乳头顶端扁平，荧光素着色。

GPC的临床分型表明了病变的进展过程，但不同个体也常有一定的差异，一些患者虽然只有早期的上睑结膜改变，但有严重的自觉症状;而另外一些患者无自觉症状，但上睑结膜却有明显的炎症和乳头增生。

季节性变态反应是软性接触镜患者的一个危险因素，GPC患者对接触镜保存液，药物，真菌，花粉和动物过敏的发生率高于无GPC接触镜配戴者。

(一)治疗　　

有关GPC的治疗原则如下：

①减少接触镜表面沉积物形成。

②减少戴镜时间。

③选择大小和类型合适的接触镜。

④药物治疗。　　

1.减少沉积

应使用表面活性剂对接触镜作定期的清洁，通常1次/d。在无菌、未含防腐剂的盐水内作充分的清洁，然后放置于无菌系统内。另外，应由技术员使用酶制剂对其沉淀的蛋白做清洁工作。　　

对于义眼之类的假体，应每天使用简单的家用去污剂(如肥皂和儿童洗发剂)给予清洁。在无菌盐水和冷开水中做充分洗涤，然后干燥储存。有条件者，也可以使用接触镜的清洁液给予清洁。卫生习惯是防止GPC发生的重要因素。　　

2.减少接触时间

GPC的症状通常属于时间依赖性，即结膜表面与异物接触的时间越长其症状就越严重。因此对于大多数接触镜配戴者，可以减少白天的戴镜时间。对于因社交或体育活动而配戴接触镜者，也应鼓励尽量减少在各种场合的配戴时间。对于配戴诸如义眼者，不要单纯从美容角度考虑问题，应该要求患者在晚间取出。　　

3.接触镜的配戴及其型别的优化

配戴不合适的接触镜可以引起或促进GPC的发生。对于镜片的外形要给予适宜的关注，特别是镜片的边缘。边缘过度翘起的镜片易造成上睑结膜的创伤。与小直径镜片相比，较大直径的镜片也易造成上述状态。更换不同材料和设计的其他产品，如硬性透气接触镜、一次性接触镜和低含水量的甲基丙烯酸甲酯镜片等，也有助于疾病的改善。　　

4.药物治疗

对于轻度和中度的病例，可以使用4%的色甘酸钠滴眼液治疗。对于重度晚期病例色甘酸钠并无显著疗效。色甘酸钠可以抑制嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的活化。新型药物奈多罗米也可以减轻瘙痒感和减少黏液的分泌。奈多罗米也具有阻止炎性介质释放和炎症细胞活化的作用。洛多酰胺(iodoxmide)是另一类肥大细胞稳定剂，在活体与色甘酸钠具有同样的效果，但起效快。非甾体类抗炎药如舒洛芬(噻丙吩)，对于GPC的治疗具有一定的益处。其主要作用是抑制前列腺素合成。　　

局部使用糖皮质激素对于治疗GPC有一定的疗效。其主要作用是减轻眼睑的充血和炎症，对于GPC的其他环节并无特殊的治疗作用。一般仅限于急性期应用。长期应用可引起许多潜在的并发症，如青光眼、白内障和诱发感染等，所以一般禁忌使用。而对于因配戴义眼之类物品而诱发的GPC，因不涉及对视力的损伤问题，所以在必要的情况下可以局部使用。　　

(二)预后　　

GPC预后良好，一般不发生永久性视力损害。其结局是乳头变扁平、上皮下纤维化和症状消失。所有患者在停止配戴接触镜后都会得到改善。轻度的病例，仅单纯通过改变镜片的类型和设计以及清洁程序就可以得到治愈。对于严重的病例，应停止配戴接触镜，并给予积极的药物治疗。

选择合适的角膜接触镜，并注意接触镜以及义眼的配戴时间，同时预防过敏性因素的作用。

一般可根据有配戴接触镜或安装眼假体的病史，结合临床症状和巨乳头的体征对GPC进行临床诊断。

GPC必须与VKC相鉴别，两种疾病在外观形态上常难以区分，但VKC大多发生于青春期的儿童，多在20岁消失，是一种非常严重的疾病，与戴接触镜无关，GPC一般与戴接触镜有关，不伴随角膜溃疡和角膜混浊，VKC患者结膜刮片一般有嗜酸性粒细胞存在，而GPC患者的存在率仅占25%，同样，VKC患者有嗜酸性颗粒，而GPC患者则不存在，VKC患者泪液的组胺水平显著升高，而GPC患者则无明显升高。

偶尔细菌性结膜炎也与GPC症状相似，但细菌性结膜炎的分泌物多为脓性，呈白色黏稠性，少数衣原体，腺病毒和原发性疱疹性结膜炎的滤泡与GPC的巨大乳头相混淆，可借接触镜或其他眼假体配戴史相鉴别。