老年人白细胞减少症和粒细胞缺乏症

周围血白细胞低于4×109/L称白细胞减少症(leukopenia)，粒细胞绝对值持续低于2×109/L，称粒细胞减少症，如极度缺乏，低于1×109/L称粒细胞缺乏症(agranulocytosis)，常伴有严重感染。白细胞减少症和粒细胞缺乏症的病因和发病机制，在多数情况下相同，仅减少的程度不同。

(一)发病原因

1.粒细胞增殖或成熟障碍

再生障碍性贫血，感染X射线，γ射线，苯和二甲苯等化学物质，而药物是引起骨髓粒细胞生成障碍的最常见的重要原因之一，主要包括抗肿瘤药物以及解热镇痛药，镇静药，氯霉素，磺胺类，抗甲状腺药，抗组胺药，降血糖药，心血管病药和利尿药等。

巨幼细胞贫血，骨髓增生异常综合征以及应用抗代谢药物(甲氨蝶呤，6-巯嘌呤等)和抗甲状腺药(甲巯咪唑，硫氧嘧啶等)可引起粒细胞成熟障碍及无效性生成(凋亡过度)。

2.粒细胞破坏或消耗过多

结缔组织病，自身免疫性疾病和氨基比林，甲基多巴，磺胺噻唑等药物的使用，血液中存在粒细胞抗体，引起免疫性粒细胞减少，脾功能亢进等疾病使粒细胞在单核-吞噬细胞系统滞留，破坏过多，血液中的粒细胞因严重感染等进入组织增加，消耗加快，原虫，立克次体和病毒感染时粒细胞破坏增多。

3.粒细胞分布异常

过敏性休克，异体蛋白反应，病毒血症等使粒细胞过多的转移至边缘池，循环池中的粒细胞减少，但白细胞总数不变，称为假性粒经胞减少症。

(二)发病机制

中性粒细胞系由骨髓中多能造血干细胞-髓系造血干细胞-粒单系祖细胞分化成熟所产生，其细胞动力学大致可分骨髓期，血液期及组织期3个阶段，在骨髓中干祖细胞增殖时称干细胞期，以后是原始粒细胞至中幼粒细胞，这一时期细胞能进行分裂称分裂增殖池;从晚幼粒细胞至中性分叶核释放之前已不再分裂，仍存留于骨髓中称成熟储备池，在该期的中性粒细胞数为5.59×109/kg，约为血液中的8倍，为补充血液中的需要，随时释放至血液，其中约一半附着于微血管壁称边缘池;另一半随着血液循环流至周身称循环池，二者的中性粒细胞数共为0.7×109/kg，中性粒细胞在血液中停留时间很短，6～12h后就转移至血管外组织(肺，口腔，胃肠道，肝，脾及炎症区)不再返回，1～2天死亡(表1)。

中性粒细胞减少的病因及发病机制可按照以上细胞动力学分为生成障碍，破坏或消耗过多和分布异常3类(表2)：

1.中性粒细胞生成缺陷

细胞毒药物(抗癌药)，苯和辐射线等可直接影响干/祖细胞及分裂期的早期细胞，或抑制其增殖，其作用呈剂量依赖性的，粒细胞显著减少是在骨髓成熟储备池中粒细胞耗竭后才出现，在给药后1～2周，偶尔引起粒细胞减少药物(表3)只在某些敏感患者引起粒细胞减少，其发病机制复杂，大致可归纳为2种：一种是某些病人曾接触过这种药物，当再次接触后数小时突然发生粒细胞减少或缺乏(如氨基比林)，与剂量无关，可能是通过免疫介导机制：药物或其代谢产物是半抗原，与蛋白结合成抗原，使机体产生相应抗体，这种抗原.抗体复合物包裹白细胞可能在血液里直接使细胞溶解或凝集或经脾及其他部位迅速破坏;另一种是接触药物后数周，缓慢地发生粒细胞减少(如吩噻嗪，硫氧嘧啶，磺胺等)，与剂量及用药时间有关，可能是由于抑制粒细胞在骨髓中生，但磺胺和硫氧嘧啶也可通过免疫介导机制迅速发生粒细胞减少，此外使粒细胞生成减少的因素如自身免疫病等所产生的自身抗体和(或)T细胞介导，某些感染，骨髓浸润及某些先天性遗传性粒细胞减少症，维生素B12或叶酸缺乏等则使粒细胞成熟障碍。

2.中性粒细胞在血液或组织中破坏或消耗过多

可分为免疫性和非免疫性因素2种，前者如中性粒细胞被抗体或抗原-抗体复合物包裹，在血液或脾等组织中破坏，见于系统性红斑狼疮，类风湿关节炎等自身免疫病，某些非细胞毒药物，某些感染(如慢性肝炎)及同种免疫性新生儿中性粒细胞减少症;后者如败血症致中性粒细胞在血液或炎症部位消耗增多，脾功能亢进使中性粒细胞在脾内破坏过多。

3.中性粒细胞分布异常

粒细胞转移至边缘池致附着于该池的粒细胞增多，循环池的粒细胞则相对减少，但粒细胞总数并不减少，故称为假性粒细胞减少症，见于先天性或体质性假性粒细胞减少症，此外获得性者如严惩细菌感染，营养不良，疟疾等，常同时伴有中性粒细胞生成减少或破坏增多，故粒细胞总数也可减少。

要注意的是以上发病机制在某些病因中是综合性的，有些至今还不能阐明其机制。

合并感染发生时，出现畏寒，寒战，高热，重者口腔，舌和咽部坏死性溃疡，以及肺，泌尿系，肝胆和脸部或肛周皮肤炎症或脓肿，口腔和咽部溃疡常伴颌下及颈部淋巴结肿大，由于粒细胞缺乏，因而进入炎症部位的粒细胞亦很少，当肺部感染时，常无脓痰，X线检查可无炎症浸润阴影;脓肿部位可无或很少脓液形成，严重败血症时，肝常肿大或肝脾同时肿大，甚至出现黄疸。

1.有症状的临床表现

(1)白细胞减少症：原发性白细胞减少症仅有乏力，低热等全身症状，可伴有单核细胞增多，并无严重感染，继发性白细胞减少症的临床表现决定于原发疾病，也可伴有口腔炎，中耳炎，支气管炎，肺炎等继发感染，周围血白细胞大多在(2～4)×109/L范围，淋巴细胞相对增高，粒细胞胞质内可有中毒性颗粒及空泡变性性变，血红蛋白和血小板数大致正常，骨髓象早期正常，或有粒细胞再生低下或成熟障碍。

(2)粒细胞缺乏症：起病急骤，因短期内大量粒细胞破坏，患者可突然畏寒，出汗及高热等全身症状，与一般性的白细胞减少的表现完全不同，自感乏力，不适，中性粒细胞绝对值常低于0.5×109/L，几乎均于2～4天内发生严重感染，本病病因与白细胞减少症相同，但最常见的病因是药物反应，可有相关的病史，检查发现口腔，咽喉，直肠，肛门，阴道或子宫等黏膜可有坏死性溃疡，有时并迅速进展至脓毒血症，可有局部淋巴结肿痛，少数患者有肝，脾大，预后不良病死率高达50%～90%，若症状减轻，体温下降，外周血白细胞上升是病情好转及复原的表现。

2.无症状

常随白细胞减少的程度及病因而异，肝轻度减少者(1.0～1.95)×109/L)发生感染的机会较少，临床不出现特殊症状，常因其他原因作血常规检查时发现，但由于某种疾病引起时，只出现原发病症状。

3.不典型症状

当白细胞数目减少或粒细胞缺乏，而尚未发生感染时，病人可出现疲乏，无力，头晕，食欲减退。

白细胞计数是最主要的实验诊断依据，白细胞计数易受多种因素影响，所以一般白细胞减少常需多次重复才能确定，周围血片检查和白细胞分类是必须的，粒细胞质内有毒性颗粒和空泡常提示存在细菌感染;单核细胞比例常代偿性增多;如杆状核粒细胞比例增加(>20%)提示骨髓有足够的粒细胞生成能力，表示骨髓损伤正在恢复或粒细胞暂时滞留于边缘池，转移至血管外。

(一)治疗　　

1.常见治疗方案　　

(1)去除病因：尽可能找出病因，对可疑的药物或其他致病因素，应立即停止接触;对引起粒细胞减少的原发病进行治疗。　　

(2)感染的防治：轻度粒细胞减少者不需特别预防措施;如粒细胞<0.5×109/L，即粒细胞缺乏症者应采取无菌隔离措施。如患者已发热，须作血、尿、痰或感染病灶分泌物的需氧及厌氧细菌培养和药敏试验。在找到病原菌前应选用抗菌谱广能覆盖革兰阳性和阴性菌包括铜绿假单胞菌的抗生素二联以上治疗。如经过多种抗生素治疗仍无效，应考虑伴有真菌感染可能，采用两性霉素B或与氟康唑等。　　

(3)提升粒细胞的药物：碳酸锂的体外实验，显示对CFU-GM有增强粒细胞集落刺激活性的作用;精神病患者服用后有白细胞增多现象。但经临床应用，尚未证实此药能减轻化疗后粒细胞减少的疗效。其他口服药物的疗效均不明显。莫拉司亭(rhGM-CSF)和非格司亭(rHG-CSF)是目前应用广泛，提升粒细胞作用显著的造血生长因子。此二者的作用略有不同：前者除促进粒单系祖细胞的增殖和分化外，并对嗜酸系祖细胞以及巨核系和红系祖细胞的生长也有刺激作用。因此用药后除中性粒细胞升高外，还可使单核及嗜酸粒细胞增多;后者则是促进粒系祖细胞增殖，缩短分化成熟时间，促进释放使中性粒细胞迅速增多。但如干/祖细胞已损伤，而正常干细胞尚未恢复增殖时，则此二药的作用均不明显。剂量：2～5µg/(kg·d)，皮下注射。莫拉司亭(RhGM-CSF)大剂量时，其毒副反应较非格司亭(rHG-CSF)多见。此二药疗效短暂，只适用于粒细胞缺乏症的治疗及预防(如化疗或骨髓移植时)。　　

(4)输入粒细胞：输粒细胞易引起严重反应，且供体白细胞可能携带巨细胞病毒，因此主张只用于粒细胞缺乏症合并严重感染用抗生素不能控制者，或用非格司亭(G-csf)亦未能提升粒细胞至0.5×109/L时。根据正常人从骨髓释放至外周血的粒细胞约为1011个粒细胞，应连输3～4天。　　

(5)免疫抑制剂：自身免疫病、自身免疫性粒细胞减少症及由免疫介导的其他粒细胞减少或缺乏症可试用糖类皮质激素治疗。　　

(6)异基因骨髓移植：只适用于重型再生障碍性贫血、先天性粒细胞缺乏合并严重免疫缺损者。对单纯粒细胞缺乏者不宜采用。　　

(7)脾切除：对脾功能亢进和Felty综合征者可考虑。　　

2.择优方案　　

(1)去除病因,治疗原发病。　　

(2)对于轻度粒细胞减少者，如：中性粒细胞绝对值>1000×109/L以上者，可口服升白细胞药物。如：参芪片，3片，3次/d，口服。鲨肝醇，100mg，3次/d，口服。维生素B4，10mg，3次/d，口服。血常规恢复正常后方可停药。　　

(3)对于中性粒细胞中重度减少并伴有严重感染的病人可用注射升白细胞药物。如：非格司亭 (粒细胞集落刺激因子)15µg/d，7～14天，皮下注射，可使中性粒细胞迅速恢复正常。　　

3.康复治疗

针对能去除病因的白细胞减少和粒细胞缺乏症病人在病情治愈后，需多加强锻炼、提高自身的免疫功能;针对细胞毒药物引起者，停药恢复后终生不要再用同样或类似的药物;针对病因不明或不能去除病因者(如急性再障)，则要预防感染，并从纠正原发病入手。　　

(二)预后　　

急性粒细胞缺乏症病死率高达75%～90%，采用无菌隔离措施、抗生素以及造血生长因子广泛应用以后，病死率已降至25%以下。年老、全身衰竭、黄疸合并严重感染者、骨髓中性粒细胞增生重度低下及经积极治疗10天仍无明显好转者预后较差。

对接触放射线及苯等化学毒物的工作人员，须建立严格防护制度及定期检查血象;对应用细胞毒药物治疗的患者，应1～3天检查血象1次，根据粒细胞数及时减药或停药;对偶尔引起粒细胞减少的非细胞毒药物，须掌握用药适应证，特别当服用较易引起粒细胞减少的药物时(如氨基比林，甲巯咪唑等)，患者应每周检查血象;对曾有药物过敏史或曾发生过用药后粒细胞减少者，应避免服用同类药物。

诊断标准

根据白细胞和粒细胞绝对计数即可确立本症的诊断和判断其严重程度，诊断的第二步是寻找白细胞减少的病因，要注意追问有无药物化学物和射线接触史，有无慢性炎症，自身免疫性疾病等基础疾病，有无反复感染等，如患者有严重感染或毒物暴露史，有全血细胞减少，或同时合并有红细胞/血小板减少时，必须进行骨髓象检查，包括骨髓活检，骨髓象的表现随原发病而异，选择性的粒细胞缺乏症骨髓内各期的嗜中性粒细胞均极度减少，甚至完全消失，粒细胞有明显的毒性改变或成熟受阻，幼红细胞和巨核细胞大致正常，病情好转，粒细胞恢复期间外周血亦可出现中晚幼粒细胞，单纯的粒细胞减少而没有病因和基础疾病，无反复感染，临床经过良好者，可能为家族性/先天性粒细胞减少症或假性粒细胞减少症。

要确定粒细胞缺乏的确切原因常是困难的，下列特殊检查可辅助了解粒细胞减少的发病机制：

①骨髓粒细胞贮备功能检测：用肾上腺皮质激素后，可使骨髓粒细胞释放，以了解骨髓贮备粒细胞的量及释放功能，静脉点滴氢化可的松200mg或口服泼尼松40mg，5h后白细胞计数较用药前增加2×109/L以上者为正常。

②粒细胞边缘池功能检测：皮下注射肾上腺素0.2mg，20min后白细胞计数较注射前增高2×109/L或较注射前增高1倍以上者，提示粒细胞过多地聚集于血管壁或血窦的内皮细胞上(边缘池)，如无脾大，则可考虑为假性粒细胞减少。

③白细胞凝集素或嗜中性粒细胞抗体检测：免疫性粒细胞减少者血清中可测得阳性结果，但多次输血者或经产妇亦可阳性。

④DF32P标记中性粒细胞细胞动力学测定：可了解粒细胞的生成情况。

鉴别诊断

1.再生障碍性贫血

伴贫血，血小板减少，一般无肝脾及淋巴结肿大，骨髓检查可予以鉴别。

2.骨髓增生异常综合征

多见于老年人，外周血有三系减少，骨髓病态造血，常有染色体异常，骨髓检查有助于鉴别。

3.白血病

尤其是白细胞非白血性白血病，常伴有贫血，出血症状，骨髓检查可鉴别。

常见合并感染伴有口腔炎，中耳炎，支气管炎，肺炎，败血症等。