老年人多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是以克隆性浆细胞无节制增生为特点的恶性肿瘤，增生的浆细胞浸润及其所生成的产物(M-蛋白、肿瘤坏死因子、浆细胞因子等)引起一系列器官功能障碍。

(一)发病原因

多发性骨髓瘤的病因尚不清楚，可能的发病危险因素有电离辐射和某些化学品的应用，如杀虫剂和除草剂等，流行病学研究发现电离辐射是最有证据的MM危险因素，DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌电离辐射的主要靶位，在原子弹爆炸后的较大剂量辐射幸存者中，经过长期潜伏后，MM的发病增加，而放射线工作者的MM发生与长期低剂量受照射有关，MM的发生危险较正常人群增加2倍。

化学品如杀虫剂，苯和其他有机溶剂与MM发病亦有一定的关系，吸烟，饮酒现认为与MM发病无关。

已有双胞胎和家庭MM发病的报道，但尚无证据证明MM，是一种遗传性疾病，现许多研究集中于HLA，染色体异常，癌基因和与MM有关的环境变化上，有研究表明HLA-B5，HLA-C点的一些抗原，如：HLA-CS，C2也可能与MM有关，在染色体异常方面，较有特异性的14q+的异常，约占MM病的32%，其他一些染色体异常均为非特异性，另外，癌基因如N-ras，c-myc等的激活，以及抑癌基因如Rb，P53等缺陷或丢失与：MM的发病有一定的关系，尤其是近年来对抗凋亡的基因bcl-2的研究，使对MM的发病有了进一步的了解。

免疫系统的慢性抗原刺激如细菌，病毒感染等在MM发病中可能起重要作用，但各种研究结果不一致，需做进一步的流行病学研究，在AIDS高危人群中亦有MM发病的报道，但两者的关系不清。

(二)发病机制

近年来的研究指出，约有80%的患者存在非整倍体骨髓瘤细胞群，表达前B普通急性淋巴细胞白血病抗原(CMLLA)，Ruiz Angulles报道2例多发性骨髓CALLA阳性细胞表达早期到晚期的B细胞相关抗原，如HL-A-DR，CD20，CD21.以及OKT10表面免疫球蛋白;用直接骨髓标本和培养骨髓标本研究发现，骨髓瘤患者前B恶性肿瘤细胞群共同表达胞浆µ，CMLLA，末端脱氧核苷酸转移酶(TDT)和浆细胞抗原(PCA-2，PC-1)，重链和轻链免疫球蛋白基因重排证实这些细胞的单克隆性，经免疫表型及标记指数双标记表明此前B恶性细胞的增殖活性超过骨髓瘤细胞，可能代表骨髓瘤的干细胞，以上结果提示所有血液系肿瘤起源于一种共同的肿瘤性祖细胞。

现已知许多生长因子与B细胞的生长和分化有关，白细胞介素4(IL-4)刺激休止期B细胞进入DNA合成，IL-5促使细胞增殖，IL-6诱导B细胞最后分化成熟到分泌免疫球蛋白的浆细胞，IL-6是骨髓瘤细胞的最重要的生长因子，在进展期的患者中IL-6水平升高，C反应蛋白的含量受IL-6调节，故可间接反映IL-6的量，且测定方法简单，便于观察。

其他生长因子通过IL-6的途径影响骨髓瘤细胞，如粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)增加瘤细胞对IL-6的反应，从而提高增殖率，IL-1α，IL-1β及肿瘤坏死因子(TNF)能诱导骨髓瘤细胞自身分泌IL-6增多的机制，刺激骨髓瘤细胞生长，能抑制骨髓瘤细胞的因子有γ干扰素。

溶骨性损害是本病的重要表现之一，目前认为骨髓瘤的溶骨损害并非肿瘤细胞浸润引起，而是因瘤细胞分泌破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor;OAF)使破骨细胞激活，在骨髓瘤浸润病灶的附近刺激局部骨吸收，同时抑制成骨活性，OAF的活性为IL-1.淋巴毒素，TNF所介导，皮质激素或γ干扰素可阻止这些细胞因子的生成。

导致肾脏病变的原因是综合性的，有高钙血症，瘤细胞直接浸润，游离轻链以及其他蛋白成分引起肾淀粉样变，尿酸产生增多，间质内尿酸结晶沉淀，大量轻链和尿酸可阻塞肾小管管腔，以致肾单位阻塞性萎缩;轻链还可直接损伤肾小管上皮细胞影响浓缩功能，导致氨基酸，糖，磷，钾及其他电解质的丢失增多，即成人Fanconi综合征，个别病例可伴肾病综合征，以上众多的因素中以高钙血症及轻链损伤肾小管最为重要。

1.骨痛是本病最常见的症状，发生率占70%～80%，腰背部和肋骨痛为最多，可因活动而加剧，持续性局部痛或压痛提示可能有病理性骨折，溶骨损害多见于椎骨，颅骨，肋骨，锁骨，肩胛骨及骨盆，X线表现为多发性穿凿样损害，骨质稀疏与病理性骨折。

本病的骨质破坏很少伴有新骨形成，故放射性核素骨扫描的检出率低，若有骨痛症状而X线无异常的患者，可进行CT或磁共振影像检查，有助于提高检出率，溶骨损害可能致高钙血症，骨髓瘤浸润骨质明显时可能局部隆起，形成肿块。

2.免疫缺陷

本病的感染发病率明显增高，常见的病源菌包括肺炎球菌，葡萄球菌，大肠埃希杆菌及流感嗜血杆菌，免疫缺陷的机制是多方面的，如抗体生成减少，粒细胞溶酶体减低，粒细胞移动低于正常以及补体功能异常，此外一些患者的T细胞功能虽然正常，但CD4+细胞亚群降低，CD4/CD8比值减低，感染可伴C反应蛋白升高(IL-6升高)，引起肿瘤细胞增生，促使疾病进展，故感染是本病死亡的主要原因。

病毒感染也有所增多，常见的有带状疱疹。

3.肾脏损害

90%的患者可出现蛋白尿，特点为不伴高血压，几乎全为轻链，仅含少量白蛋白，用免疫电泳或免疫固定电泳检测本周蛋白尿的阳性率为80%，约有50%患者诊断时有血清肌酐含量升高，上海市综合分析130例多发性骨髓瘤，其中伴有不同程度的肾脏损害者共86例，占66.2%，有32例系慢性肾功能不全，急性肾功能不全的发生率1%～2%，可发生在肾功能正常的情况下，促发因素有脱水，急性感染，静脉肾盂造影，高血钙以及应用肾毒性药物。

4.单克隆免疫球蛋白(M-蛋白)

血清蛋白电泳显示M峰者约占80%，可能是最早发现的异常，10%表现为低丙种球蛋白血症，10%电泳无异常发现，收集国内部分医院近10年共440例多发性骨髓瘤M-蛋白分型的分布如下：IgG型占49.3%，IgA型占20.5%，轻链型(BJ型)占17.5%，IgD型占6.6%，双克隆型占1%，另有3%的患者诊断时未检出M-蛋白，其余2.1%的患者未定型，免疫电泳及浓缩尿标本检测M-蛋白阳性率80%，κ∶λ之比为2∶1，IgG与IgA型患者中2/3可出现本周蛋白尿，由于M-蛋白的类型不同，临床表现也有所不同，如IgG，IgA型的M-蛋白有较高的黏稠度，高浓度时可出现高黏滞综合征;轻链型病程短，预后差，肾功能不全者多;IgD骨髓瘤的发病年龄较其他类型轻，多见于50岁以下，尿轻链以λ占优势，生存期短，以及易合并骨浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤，据报道我国IgD骨髓瘤明显高于西方国家(1%～3%)。

5.贫血和血小板减少

80%的本病患者可伴贫血，一般为正细胞正色素性，也可出现血小板减少，贫血和血小板减少系由于正常骨髓被增生的瘤细胞所替代，但二者不成比例，迄今未证实造血抑制物的存在，近期研究提示骨髓瘤贫血患者的红细胞生成素水平明显低下，导致红细胞生成不良，给予重组人红细胞生成素治疗有效，粒细胞减少极为少见;凝血障碍可因血小板功能不良或M-蛋白与凝血因子的相互作用所致。

6.神经系统症状仅见于少数患者

如脊髓压迫所致的瘫痪，神经根疼痛及排便障碍;淀粉样变浸润周围神经引起腕管综合征(carpal tunnel syndrome);高黏滞度导致头痛，无力，视力障碍及视网膜病变。

7.其他 若M-蛋白形成冷球蛋白，则可出现雷诺现象，循环障碍及坏疽，淀粉样变的发生率我国仅占7%左右，表现为巨舌，心脏扩大心功能不全，心律失常，肾功能不全，淋巴结或肝脾肿大均不多见。

8.临床分期

目前均采用Durie&Salmon于1975年提出的分期法，根据治疗前与预后有关的各种因素(血红蛋白，钙，M-蛋白量以及骨骼受累程度)估计全身肿瘤负荷程度：低度负荷(Ⅰ期)：<0.6×1012细胞/m2;中度负荷(Ⅱ期)：(0.6～1.2)×1012细胞/m2;高度负荷(Ⅲ期)：>1.2×1012细胞/m2，每期根据肾功能区分为：“A”血清肌酐<177µmol/L(2mg/dl);“B”血清肌酐>177µmol/L(2mg/dl)，Ⅰ期的中位生存期>60个月，Ⅱ，Ⅲ期的中位生存期分别为43个月及23个月，ⅠA的患者一般不需治疗，应密切观察，判定是否为进展性骨髓瘤，可根据明显的临床症状和渐进性M-蛋白升高和本周蛋白尿的出现或增多(表1)。

9.临床分型

(1)一般分型：一般分5型：

①孤立型;

②多发型;

③弥漫型;

④髓外型;

⑤白血病型，各型间可互相转化，如孤立型可能变成多发型，多发型可进展至白血病型，临床所谓的多发性骨髓病主要属第2型。

(2)根据免疫球蛋白分型可有以下几种：

①IgG型骨髓瘤多见，占50%～60%，常因正常免疫球蛋白量明显减少而易合并感染，血清M蛋白可很高，肿瘤生长相当缓慢，其瘤细胞倍增时间为10.1个月，高血钙与淀粉样变较少见。

②IgA型骨髓瘤占25%，高钙血症明显，合并感染者比其他型少见;合并淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多;瘤细胞倍增时间为6.3个月，预后较差。

③IgD型骨髓瘤很少见，仅占1.5%，60%在诊断成立时年龄<60岁;骨外播散，高钙血症，淀粉样变，严重贫血，氮质血症多见;血浆总蛋白通常不高，而本周蛋白尿几乎每例都有，且90%患者为λ型;骨髓瘤细胞分化较差，形态较恶，较易并发浆细胞性白血病;生存期短，平均仅9个月。

④轻链型骨髓瘤占患者的20%：肿瘤生长最快，瘤细胞倍增时间为3.4个月;80%～100%有本周蛋白尿，60%以上有溶骨性损害和高钙血症;比IgG或IgA型更易合并肾功能衰竭和淀粉样变性，预后很差。

⑤IgE型骨髓瘤很罕见：其特点有明显贫血，血沉块，易并发浆细胞性白血病，2/5病人有骨硬化，破骨活性加强，血清碱性磷酸酶可升高。

⑥非分泌型骨髓瘤占1%以下：血中无M蛋白，尿中无本周蛋白;肾功能衰竭较少见;其他临床表现与分泌型相同，如临床表现不典型，可用免疫组化方法以显示胞质内有无免疫球蛋白，如胞质中无免疫球蛋白，则为不产生型;如有免疫球蛋白则为无分泌型。

(一)治疗　　

1.常规治疗

约90%的患者需采取积极治疗，10%表现为病情缓慢，历经多年无进展，不需立即治疗。治疗包括2个方面，一是支持疗法，二是全身化疗。　　

(1)支持疗法：疾病活动期应多饮水，每天2～3L，保持尿量>1500ml/d，有利于轻链、钙、尿酸的排泄，有高钙血症者应紧急处理，可用肾上腺皮质激素及静脉输注生理盐水，促进钙的清除，有效的化疗也可降低血清钙的水平，如以上方法无效，可用、骨膦、降钙素及硝酸镓。化疗期间配合用别 嘌醇300mg/d以治疗高尿酸血症。　　

贫血的纠正，可酌情输注压积红细胞及合并使用雄性激素，根据病情需要补充铁剂，叶酸或维生素B12，但疗效有限，伴有红细胞生成素水平低下者，可应用红细胞生成素，化疗有效的病例血红蛋白可随之上升。　　

血浆置换用于高黏滞综合征或急性肾功能不全，由于M-蛋白的减少致使肾功能改善。慢性透析应在取得化疗反应后开始，积极控制感染至关重要，因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因。出现下肢神经系统症状、严重背痛、排便障碍者，应急行脊髓造影及磁共振影像以明确诊断，若能在发生瘫痪前及时诊断，早期放疗，神经系统症状或能恢复。　　

(2)全身化疗：凡属Ⅱ、Ⅲ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需进行化疗。标准的化疗方案是烷化剂氧芬胂(马法兰)加泼尼松(强的松)(MP方案)间歇脉冲式应用，服药4～7天，间歇4～6周。常用剂量如下：氧芬胂(马法兰)8mg/(m2·d);泼尼松(强的松)25mg/(m2·d)，剂量应按个体骨髓耐受性调整。血清和(或)尿M-蛋白量可作为肿瘤负荷的指标，M-蛋白减少50%为有效，完全缓解以M-蛋白消失、骨髓恢复正常为标准;本方案有效率50%～60%，完全缓解占3%，治愈极为罕见，近年的研究表明，采用MP方案治疗，生存期与泼尼松(强的松)的剂量有关，较大剂量的泼尼松(强的松)明显可延长生存期。肿瘤细胞杀伤量的估计是根据血清M-蛋白量的检测。血清M-蛋白一般在治疗后3个月下降，故3个月以后要全面评价血、尿、骨髓，若无血清或尿M-蛋白减少，应考虑采用补救治疗，化疗缓解者，骨痛、高钙血症、贫血、乏力改善，感染减少。疗程通常为1年，取得肿瘤细胞减少75%者，缓解期多数可保持2～3年，缓解期的残存瘤细胞增生低下，休止在GO/G1期，对化疗不敏感，故可停止化疗定期监测各项指标，复发的患者约80%可取得二次缓解。　　

联合化疗至20世纪70年代初引入，M2方案被国内外临床医生广泛采用，有效率87%。Goldie等提出交替使用不同作用方式组成的联合方案VMCP/VBAP。目前认为联合化疗作为诱导缓解优于MP方案，提高了缓解率及明显减少耐药细胞数量，然而遗憾的是并未观察到生存期的延长。　　

VAD是复发及难治性多发性骨髓瘤最好的治疗方案，有效率70%。对原发耐药者可能有效。　　

今将文献介绍疗效较好的联合化疗方案列表2。　　 　　

(3)维持治疗：干扰素α(IFN-α)具有抑制细胞增殖及调节癌基因表达的作用，抑制效应主要针对非周期肿瘤细胞(GO-G1)，还可增加NK细胞活性，减少M蛋白生成，减少克隆形成及标记指数，目前最有希望的维持治疗方法是用干扰素α(IFN-α)。　　

(4)缓解后行异基因或自身骨髓移植仍有争议，因本病患者年龄大，不能耐受骨髓移植所致的严重合并症。自身骨髓移植比异基因安全，但多数患者在诱导缓解后仍残存较多的瘤细胞，移植后复发率高。总之骨髓移植的疗效，还需积累病例，长期随访观察。　　

(5)其他药物治疗的研究趋势：IL-6是骨髓瘤细胞重要的生长因子。Klein等应用抗IL-6抗体治疗一线药物失败的患者，取得病情暂时稳定，在抗体治疗期间，进入DNA合成的骨髓瘤细胞百分率明显减少，虽疗效低微而短暂，然而细胞因子的应用可能是今后治疗本病的基础。　　

近年国外的研究证实维A酸(维甲酸)通过对IL-6受体负调控的作用，抑制骨髓瘤细胞生长，Sloan-Kettering癌症中心在Ⅱ期临床试用中，评价了维A酸(维甲酸)单药及联合干扰素α的效应，也得到同样结论，可能维A酸(维甲酸)适用于血清IL-6含量升高的患者。　　

(6)沙利度胺(反应停)：沙利度胺(反应停)目前作为免疫抑制剂，用于难治、复发性骨髓瘤的治疗。1999年9月larkin报道了国际骨髓瘤工作组公布的Ⅲ期临床试验结果，沙利度胺(反应停)的剂量是50～400mg/d，疗程至少8周，有33%的患者对治疗有反应。其作用机理可能有以下机制：　　

①抑制肿瘤坏死因子TNF-α的生成。　　

②抑制Tb细胞亚群细胞因子的生成。　　

③抑制新生物生成。对于沙利度胺(反应停)在发MM患者上的疗效以及与化疗联合使用的结果尚有待进一步的研究。　　

化疗方案选择原则：多数主张属低危的患者不必选用强烈化疗，预后差的高危患者应采用强烈联合化疗，预后因素对确定治疗方式和强度极为重要。　　

2.择优方案　　

(1)对初治病人，应首先M2方案：(具体见前页治疗)本方案有效率及缓解率相对较高。并且副作用较少。病人易于接受。间隔3～4周开始下1个疗程。连续6次，如果病情有变化再更换方案。　　

(2)化疗同时加用干扰素α：可抑制骨髓异常浆细胞的增殖，延长缓解期及生存时间。可用干扰能(进口)或干扰素(国产)。每次300万U，3次/周，皮下注射。需治疗1年以上方可评价疗效。国外多用NP方案+1FIV(a-2b联合方案。　　

(3)对已发生骨病的患者，如溶骨性损害、病理性骨折、骨质疏松、高钙血症等。在用有效的化疗同时，合用双磷酸盐制剂治疗。双磷酸盐可抑制破骨细胞，防止破骨形成。促进钙的吸收，并有直接抗肿瘤作用。对于缓解骨痛也有显著的效果。　　

(4)对于难治性、复发性骨髓瘤，可用沙利度胺(反应停)或异基因造血干细胞移植。　　

(二)预后　　

不经治疗的进展性多发性骨髓瘤患者的中位生存期为6个月，显然化疗可明显延长生存期，提高生活质量。有关预后因素已进行了大量的研究，肯定临床分期、免疫分型、贫血、肾功能不全等与预后有关。近年的研究表明血清β2微球蛋白的量是单一最可靠的预后因素，β2微球蛋白>4µg/ml者，生存期仅12月，<4µg/ml者生存期43个月，其他如标记指数>3%，LDH>300U/L，骨髓细胞形态学为原浆细胞型，外周血检出骨髓瘤细胞，IL-6水平增高(C反应蛋白升高)均与预后差有关。

多发性骨髓瘤在老年人发病率较高，具体病因不十分清楚，但有许多危险因素需要预防，以降低发病率。

1.电离辐射

是最重要的危险因素，例：在日本广岛原子弹爆炸区的幸存者几乎1/3的人以后死于多发性骨髓瘤，应对核设施及一些放射性物质严密防护，防止泄漏。

2.环境因素

大气中的有害气体，接触苯及有机溶剂的生活，工作环境均为本病的高危因素。

3.某些慢性炎性刺激，会导致B-淋巴细胞的增殖变异或突变，导致发病，故应积极控制感染，提高机体的免疫能力，及时清除外来的抗原。

诊断标准

诊断标准：骨髓浆细胞浸润>10%或组织活检证实为浆细胞瘤，加以下各项中任何一项：

①血清M-蛋白>30g/L;

②尿检出M-蛋白;

③溶骨损害，必须除外骨转移癌，结缔组织病，慢性感染或淋巴瘤。

对本病诊断的新观点：多发性骨髓瘤早期诊断困难，极易误诊，常被误诊为骨科疾病，神经系统疾病及肾脏病等，多数病人于晚期方被确诊，失去了早期治疗的时机。

如有不明原因的乏力，贫血，血沉增快，背痛，骨质疏松或溶骨性损害或病理性骨折，免疫球蛋白异常，高钙血症，本周蛋白尿，肾病综合征或肾功能不全，反复不愈的感染，周围神经病，腕管综合征，肝大而硬及难治性充血性心力衰竭等均应想到本病的可能。

鉴别诊断

1.骨转移癌

多发性骨髓瘤的骨损害以典型的溶骨破坏为特点，多见于造血活跃的扁骨，成骨活性低下，骨转移癌表现为溶骨，成骨混合性骨结构破坏，故放射性核素骨扫描显示多数在放射性浓集区;骨髓穿刺或活检发现癌细胞。

2.无症状性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma;SMM)

M-蛋白>30g/L，骨髓浆细胞>10%，无临床症状，无溶骨损害，3H-TDR标记指数<0.4%，稳定5年无发展。

3.反应性浆细胞增多

见于慢性肝炎肝硬化，结缔组织病，慢性感染性疾病，类风湿性关节炎，恶性肿瘤等，浆细胞一般不超过10%，形态较成熟，病因去除后可减少。

并发症有贫血，感染，高钙血症，肾功能衰竭等。