老年人肝性脑病

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是由严重肝病或广泛性门-体静脉分流引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征。其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。

(一)发病原因

肝性脑病主要见于各型肝硬化(肝炎后肝硬化最多见)，也可由门-体静脉分流手术引起，重症病毒性肝炎，中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰竭阶段，原发性肝癌，妊娠期急性脂肪肝，严重胆道感染也可引起肝性脑病。

肝性脑病特别是门-体分流性脑病常有明显的诱因，如上消化道出血，大量排钾利尿，放腹水，高蛋白饮食，安眠镇静药，麻醉药，便秘，尿毒症，外科手术，感染等。

(二)发病机制

肝性脑病的发病机制迄今未完全明了，一般认为产生肝性脑病的病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧支分流，来自肠道的许多毒性代谢产物，未被肝解毒和清除，经侧支进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱，有关肝性脑病发病机制有许多学说，其中以氨中毒理论的研究最久，最多。

1.氨中毒学说

氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制，人体血液循环中氨主要来源于肠道，肾和骨骼肌生成的氨，其中以肠道产氨为主(4g/d)，血液中的氨主要在肝脏经鸟氨酸代谢循环转变为尿素和谷氨酰胺，小部分经脑，肾，肺等组织代谢或排出，故正常人血氨的生成与清除始终处于动态平衡，当肝功能衰竭和(或)门体分流时，肝脏将氨合成尿素的能力减退，肠道内的氨未经肝脏解毒直接进入体循环，使血氨增高，若此时摄入过多含氮食物或药物，血氨则会进一步升高，此外，便秘，感染等也可使进入体内的氨增多，脑细胞对氨极为敏感，当大量氨进入脑组织后，能干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低，血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环，另一方面，氨在大脑的去毒过程中，与α酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，谷氨酰胺是一种有机渗透质，合成过多可致星状细胞肿胀，造成脑水肿，α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少时则使大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能，谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。

2.氨，硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用

甲基硫醇是蛋氨酸在胃肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜，二者均可在实验动物引起意识模糊，定向力丧失，昏睡和昏迷，肝硬化患者进食蛋氨酸后发生肝性脑病的机制可能与这两种代谢产物有关，肝臭可能是甲基硫醇和二甲基二硫化物挥发的气味，在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显，短链脂肪酸(主要是戊酸，己酸和辛酸)是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。

有肝功能衰竭的实验动物中，单独使用氨，硫醇和短链脂肪这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发肝性脑病，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状，为此有学者提出氨，硫醇，短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在肝性脑病的发病机制中有重要地位。

3.假神经递质学说

1971年，Fischer提出关于肝性脑病的假神经递质学说，这一学说的主要内容如下：食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸，苯丙氨酸等，经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺，正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此两种胺可进入脑组织，在脑内经p羟化酶的作用分别形成章胺(β羟酪胺)和苯乙醇胺，后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假神经递质，当假神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮质而产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。

4.氨基酸代谢不平衡学说

血浆氨基酸测定发现，肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸(如苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸)增多，而支链氨基酸(如缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸)减少，两组氨基酸代谢呈不平衡现象，支链氨基酸浓度下降，而芳香族氨基酸浓度显著上升，支链氨基酸与芳香族氨基酸的摩尔数比值由正常的3～3.5降至1或更低，上述两组氨基酸是在互相竞争和排斥中通过血脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换，支链氨基酸减少，则进入脑中的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假神经递质如上述，肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量减低，致血清游离色氨酸增多，脑中增多的色氨酸可衍生5-羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺素的作用，也可能与昏迷有关，输入以支链氨基酸为主的混合氨基酸对肝硬化昏迷患者有催醒作用。

5.γ-氨基丁酸(GABA)学说

GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门-体静脉分流和肝衰竭时;可绕过肝进入体循环，近年在暴发性肝衰竭和肝性脑病的动物模型中发现GABA血浓度增高，血脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多，这种受体不仅能与GABA结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮卓类(benzodiazepines，BZ)药物结合，故称为GABA/BZ复合体，上述三者的任何一种与受体结合后，都能促进氮离子传导进入突触后神经元，并引起神经传导抑制，此时用仪器记录的视觉诱发电位(VEP)与半乳糖胺造成的脑病动物模型的VEP相同，肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行，少数患者经GABA受体拮抗剂，或苯二氮卓类药受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻，VEP恢复正常，更证明肝性脑病是由于抑制性递质GABA增多所致。

病理：急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但大多有脑水肿，可能是本症的继发性改变，慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。

肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的性质，肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致，急性肝性脑病常见于急性重型肝炎，有大量肝细胞坏死和急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数天内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状，慢性肝性脑病多见于肝硬化患者和(或)门-腔静脉分流手术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常因进大量蛋白食物，上消化道出血，感染，放腹水，大量排钾利尿等而诱发。

临床上根据意识障碍程度，神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病分为4期。

1.一期(前驱期)

患者仅有轻度性格改变和行为失常，例如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺，焦虑不安，注意力不集中，应答尚准确，但吐词不清且较缓慢，可有扑翼(击)样震颤(flapping tremor或asterixis)，脑电图多数正常，此期历时数天或数周，有时症状不明显，易被忽视。

2.二期(昏迷前期)

以意识错乱，睡眠障碍，行为失常为主，前一期的症状加重，定向力和理解力均减退，对时，地，人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图(如搭积木，用火柴杆摆五角星等)，言语不清，书写障碍，举止反常也很常见，多有睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至有幻觉，恐惧，狂躁而被看成一般精神病，此期患者有明显神经体征，如腱反射亢进，肌张力增高，踝痉挛及阳性Babinski征等，此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常，患者可出现不随意运动及运动失调。

3.三期(昏睡期)

以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征加重，患者大部分时间处于昏睡状态，但可以唤醒，醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉，扑翼样震颤仍可引出，肌张力增加，四肢被动运动常有抗力，锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。

4.四期(昏迷期)

神志完全丧失，不能唤醒，浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进;扑翼样震颤无法引出，深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥，踝阵挛和换气过度，脑电图明显异常。

以上各期并无明显的分界，前后期临床表现可有重叠，最近关于亚临床型肝性脑病或隐性肝性脑病逐渐受到重视，据认为，肝硬化患者不论过去有无临床的肝性脑病，60%～70%患者有亚临床型肝性脑病，这类患者表面上完全正常，一般的神经精神检查亦无异常，但进行特殊的智力功能检查和视觉诱发电位检测，则可发现异常，这类患者大脑常有萎缩或水肿，其程度和智力功能测定相符合，这些人在进行特种工作时，如驾驶各种交通工具时，常有发生交通事故的危险，故有人建议有必要在临床分期上将亚临床型肝性脑病列为0期。

(一)治疗　　

肝性脑病尚无特效疗法，治疗应采取综合措施。　　

1.消除诱因

某些因素可诱发或加重肝性脑病。肝硬化时，药物在体内半衰期延长，廓清减少，脑病患者大脑的敏感性增加，应尽量避免使用麻醉、止痛、安眠、镇静等类药物，如使用不当，可出现昏睡，甚至昏迷。当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥类，可减量使用(常量的1/2或1/3)地西泮、东莨菪碱，并减少给药次数。或用异丙嗪、氯苯那敏等抗组胺药代替。必须及时控制感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水。注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调。　　

2.减少肠内毒物的生成和吸收　　

(1)饮食：开始数天内禁食蛋白质。每天供给热量5.0～6.7kJ和足量维生素，以糖类为主要食物，昏迷不能进食者可经鼻胃管供食。脂肪可延缓胃的排空宜少用。鼻饲液最好用25%的蔗糖或葡萄糖溶液，每毫升产热量4.2J。每天可加进3～6g必需氨基酸。胃不能排空时应停鼻饲，改用深静脉插管滴注25%葡萄糖溶液维持营养。在大量输注葡萄糖的过程中，必须警惕低钾血症、心力衰竭和脑水肿。神志清楚后，可逐步增加蛋白质至40～60g/d。以用植物蛋白为最好。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少，含支链氨基酸较多，且能增加粪氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纤维，被肠菌酵解产酸有利于氨的排除，且有利通便，故适用于肝性脑病患者。　　

(2)灌肠或导泻：保持大便通肠，清除肠内积食、积血或其他含氮物质以减少氨的生成和吸收，可用生理盐水或弱酸性溶液(例如稀醋酸液)灌肠，切忌使用碱性溶液。或口服或鼻饲25%硫酸镁30～60ml导泻。对急性门-体分流性脑病昏迷患者用乳果糖500ml加水500ml灌肠作为首先治疗特别有用。　　

(3)抑制细菌生长：口服新霉素2～4g/d或选服巴龙霉素、卡那霉素、氨苄西林均有良效。长期服新霉素的患者中少数出现听力或肾功能减损，故服用新霉素不宜超过1个月。口服甲硝唑0.2g，4次/d，疗效和新霉素相等，适用于肾功能不良者。　　

乳果糖(lactulose)，口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收。对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳山梨醇为首选药物。乳果糖是糖浆剂，剂量30～100ml/d，分3次口服，从小剂量开始，以调节到每天排粪2～3次，粪pH 5～6为宜。不良反应为饱胀、腹绞痛、恶心、呕吐等。乳山梨醇是和乳果糖类似的双糖，可制成片剂或糖浆剂，易保存，代谢方式和疗效与乳果糖相同，每天剂量30g，分3次口服。近年发现乳糖在乳糖酶缺乏人群的结肠中，经细菌发酵产酸后也降低粪便pH，减少氨含量，用以治疗肝性脑病，效果和乳果糖一样，但价格较便宜。　　

3.促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢的紊乱。　　

(1)降氨药物：

①谷氨酸钾(每支6.3g/20ml，含钾34mmol)和谷氨酸钠(每支5.75g/20ml，含钠34mmol)，每次用4支，加入葡萄糖液中静脉滴注，1～2次/d。谷氨酸钾、钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂;

②精氨酸10～20g加入葡萄糖中静滴1次/d，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者;

③苯甲酸钠可与肠内残余氮质如甘氨酸或谷氨酰胺结合，形成马尿酸，经肾排出，因而降低血氨。治疗急性门-体分流性脑病的效果与乳果糖相当。剂量为每次口服5g，2次/d;

④苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无毒的马尿酸经肾排泄，也能降低血氨浓度;

⑤鸟氨酸-α酮戊二酸和鸟氨酸门冬氨酸均有显著降氨作用。降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病的疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝性昏迷无效。　　

(2) 肝用氨基酸输液(支链氨基酸)：口服或静脉输注以肝用氨基酸输液(支链氨基酸)为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。　　(3)GABA/BZ复合受体拮抗药：

GABA受体的拮抗药已有荷包牡丹碱(bicuculline)苯二氮卓类受体的拮抗剂为氟马西尼(flumazenil)。荷包牡丹碱不良反应大，不能用于临床。氟马西尼1～2mg静脉滴入可改善脑病症状和躯体诱发电位，但停药数小时后症状复发。　　

(4)人工肝：用药用炭、树脂等进行血液灌注或用聚丙烯腈进行透析，清除血氨和其他毒物，对急、慢性肝性脑病有一定疗效。　　

4.肝移植

原位肝移植为各种终末期肝病患者提供了新的治疗途径。　　

5.其他对症治疗　　

(1)纠正水、电解质和酸碱平衡失调：每天入液总量以不超过2500ml为宜。肝硬化腹水患者的入液量应加控制(一般约为尿量加1000ml)，以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。及时纠正缺钾和碱中毒，缺钾者补充氯化钾;碱中毒者可用精氨酸盐溶液静脉滴注。　　

(2)保护脑细胞功能：用冰帽降低颅内温度，以减少能量消耗，保护脑细胞功能。　　

(3)保持呼吸道通畅：深昏迷者，应作气管切开排痰给氧。　　

(4)防治脑水肿：静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水剂以防治脑水肿。　　

(5)防止出血与休克：有出血倾向者，可静脉滴注维生素K1或输鲜血，以纠正休克，缺氧和肾前性尿毒症。　　

(6)腹膜或血液透析：如氮质血症是肝性脑病的原因，腹膜或血液透析可能有用。　　

(二)预后　　

诱因明确且容易消除的肝性脑病(例如出血、缺钾等)的预后较好。肝功能较好，分流手术后由于进食高蛋白而引起门-体分流性脑病者预后较好。肝功能差有腹水、黄疸、出血倾向者预后也差。暴发性肝衰竭所致的肝性脑病预后最差。

积极防治肝病，肝病患者应避免一切诱发肝性脑病的因素，严密观察肝病患者，及时发现肝性脑病的前驱期和昏迷前期的表现并进行适当治疗。

诊断标准

肝性脑病的主要诊断依据为：

①严重肝病和(或)广泛门-体侧支循环;

②精神紊乱，昏睡或昏迷;

③肝性脑病的诱因;

④明显肝功能损害或血氨增高，扑击样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。

鉴别诊断

以精神症状为惟一突出表现的肝性脑病应和精神病相鉴别，肝性昏迷还应与糖尿病，低血糖，尿毒症，脑血管意外，脑部感染所引起的昏迷和镇静剂过量等相鉴别，进一步追问肝病病史，检查肝脾大小，肝功能，血氨，脑电图，血糖，肾功能等项将有助于诊断与鉴别诊断。

有出血，继发感染，伴发脑水肿，肝肾综合征等。