马方综合征

马方综合征也有先天性中胚层发育不良，Marchesani综合征、蜘蛛指征、肢体细长症之称，其特征是周围结缔组织营养不良，骨骼异常、内眼疾病和心血管异常，是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病。

(一)发病原因

本病呈常染色体显性遗传，Dietz等(1991)通过家族的连锁分析，将本病基因定位于15q15～q21.3，在人体很多组织如心内膜，心瓣膜，大血管，骨骼等处，均有硫酸软骨素A或C等黏多糖堆积，从而影响了弹力纤维和其他结缔组织纤维的结构和功能，使相应的器官发育不良及出现功能异常，Abraham等(1982)提出，主动脉弹性蛋白有异常，桥粒蛋白和异桥粒蛋白减少，而赖氨酰残基相应增加，是该病的主要改变，病人尿中羟脯氨酸排泄量有增高，血中黏蛋白和黏多糖也增高。

(二)发病机制

通过家族的连锁基因定位显性遗传，可以从病人尿中羟脯氨酸排泄量增多来证明，本病为弹力纤维缺损，亦即胶原代谢异常，结缔组织纤维是机体组织结构中很重要的成分，因此，当它发生异常时，便会影响全身的脏器(中胚层组织)，尤以骨骼和心血管系统更为显著，在蜘蛛指以及凹陷的胸部或舟状胸部都表示了四肢管状骨，手指和肋骨纵轴过度增长，可能是由于骨膜纤维成分缺陷的结果，在主动脉和肺动脉中层有酸性黏多糖沉积，本病有家族倾向，呈常染色体显性遗传。

病理：肉眼改变有眼的异常，升主动脉扩张，慢性主动脉夹层瘤形成，心脏瓣膜呈黏液性水肿性改变，瓣膜呈气球形，腱索增粗，心脏肥大和二尖瓣钙化以及皮纹异常等，本综合征的病理改变以心血管系统最显著，并具有代表性，显微镜下可见有主动脉中层弹力组织稀疏和碎裂，伴平滑肌呈不规则的螺纹状改变，胶原量增加，并可见有异染性物质呈囊状空泡散在分布于中层，主动脉夹层瘤形成者，显示为囊状中层坏死和弹力纤维中度变性，伴以平滑肌束紊乱，主动脉瓣的组织病理改变为正常结构破坏和丧失，囊状变性和组织纤维细胞丧失，皮肤的病理改变表现为有空泡状退行性变及弹力纤维排列紊乱，关节滑膜改变也是弹力纤维变性，胶原增多及异染性物质呈散在性囊状分布。

1.骨骼病变 是主要的病变，而且是易提示诊断的表现，发生率80%～97.2%。

(1)身材瘦高，四肢细长，尤其是前臂和大腿：

①身高多>180cm;

②指距>身高(双手平伸，两中指距离-身高>7.6cm，有诊断价值);

③下半身(从耻骨联合到足底)>上半身(从头顶至耻骨联合)，其比值>0.92(正常人≤0.92)。

(2)蜘蛛指/趾样改变：

①指(趾)特别长，呈典型蜘蛛样改变，手与身高之比>11%，足与身高之比>15%;

②拇指征(thumb sign)：拇指内收，其余4指握拳，拇指尖端超出手掌下侧缘，占一半左右本病病人具有此征;

③腕征(wrist sign)：用一只手握住另一只手的桡骨茎突下方，拇指与小指在不加压条件下可接触，具有此征者占82%;

④掌骨指数及指骨指数均增大，正常人掌骨指数(metacarpal index)<8，本病患者掌骨指数>8.4(8.4～10.5)，⑤其他指(趾)异常：可有杵状指，指(趾)蹼，手掌薄，扁平足。

(3)头颅骨病变：

①头长，面窄，凸腭;

②头颅指数>75.9;

③双眼距过宽或过窄，下颌长;

④齿列不齐，缺智齿等;

⑤双耳前伸或下垂，耳轮菲薄，形似老人。

(4)胸，脊椎畸形改变：

①鸡胸，扁平胸，漏斗胸;

②驼背，脊椎侧突或脊椎裂。

2.眼部病变 其发生率在63.8%～68.3%。

(1)双侧晶状体脱位或半脱位，其发生率占眼部病变83%～86.8%，全脱位者伴高度近视。

(2)视网膜剥离，虹膜震颤，白内障(发生于病变晚期)，斜视，瞳孔缩小，继发性青光眼等。

3.心血管病变

是本病主要临床特征之一，可早至5岁，迟至60岁发病，呈进行性，临床发生率38.5%～60%;病理检查发现的发生率为95%～100%，主要病变为主动脉中层坏死，囊样扩张。

(1)主动脉病变：按其发生率依次为主动脉根部扩张伴主动脉瓣闭锁不全，升主动脉瘤，主动脉夹层分离等，Bowers认为，伴或不伴有主动脉瓣反流的升主动脉扩张是诊断马方综合征的特征之一;而有主动脉瓣关闭不全者，多为男性，其舒张期杂音与风湿性主动脉瓣关闭不全者的部位不同，多位于胸骨右缘第2～4肋间，近年有学者指出，妊娠妇女夹层分离多为马方综合征。

(2)二尖瓣脱垂：由于二尖瓣黏液样变性，使瓣叶变薄，过长或腱索伸长致二尖瓣脱垂，严重者并发二尖瓣闭锁不全。

(3)冠状动脉受累：造成心绞痛或心肌梗死。

(4)其他先天性心血管畸形：如房间隔缺损，室间隔缺损，动脉导管未闭，肺动脐狭窄及扩张等。

(5)心脏增大，心律失常等。

心血管病变是马方综合征主要死亡原因，占本病死因70%～90%。

4.中枢神经系统病变

(1)硬脊膜膨出：是本病特征之一，以腰骶部硬脊膜膨出为多见，其特点为：

①发病率高(63%～66.7%);

②与其他三征(骨骼畸形，晶状体脱位，主动脉病变)的严重程度无一定关系;

③多无症状;

④需靠X线照片，CT/MRI等检查方可发现;

⑤同时可合并脑膜瘤，系细胞外基质缺陷所致。

(2)蛛网膜下腔囊肿。

(3)盆腔脊膜膨出。

5.其他部位

(1)皮下脂肪稀少，肌肉发育不良。

(2)关节松弛，膨胀性萎缩纹或皱纹。

(3)腹股沟疝，脐疝，横膈疝等。

(一)治疗　

1.治疗原则 防治心血管并发症，内科对症支持治疗，有条件时外科治疗。　　

2.治疗措施 目前尚无特殊治疗方法。　　

(1)一般治疗：

①避免剧烈运动;

②防治感染;

③补足大量维生素C，这对脯氨酸、赖氨酸羟化形成胶原有益。　　

(2)内科防治并发症：

①同化雄激素，以促进蛋白合成，防止结缔组织损害。可口服去氢甲基睾丸素(methandrostenolone)5mg，1次/d，长期使用。

②无心力衰竭者可用β受体阻滞药，以减轻升主动脉压力、防治Q-T间期延长和室性心律失常。口服普萘洛尔(propranolol)10mg/次，3次/d;口服美托洛尔(betaloc)12.5～50mg/次，2～3次/d。

③积极防治心力衰竭和心律失常。

④防治眼部病变。　　

(3)外科手术治疗：手术指征：

①严重主动脉瓣闭锁不全或二尖瓣闭锁不全者，

②主动脉夹层分离或动脉夹层分离者，

③合并其他先天性畸形者，

④眼部病变等，可酌情纠正或争取早期手术。　　

(二)预后　　

马方综合征的自然经过，尽管病变发展速度个体差异很大，但总体看来预后险恶。据Mardoch等调查，有1/3的马方综合征患者死于32岁以前，2/3死于50岁左右。1995年Sileveman报告马方综合征平均年龄仅40岁。死亡的主要原因绝大多数是心血管病变造成的。最常见的是主动脉瘤破裂、心包压塞或主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂而致的心力衰竭或心肌缺血、严重的心律失常。

1.马方综合征的药物治疗，主要目的是减缓或推迟心血管病变的发生，防治室性心律失常。

2.定期的随访复查，终身应用β受体阻滞药。

3.限制大运动量的体育活动可以减缓和延迟心血管病变的发生和发展。

诊断

1.本综合征的诊断依据为

(1)特殊骨骼变化，即管状骨细长，尤以指，掌骨为著，骨皮质变薄，纤细，呈蜘蛛指样改变。

(2)先天性心血管异常。

(3)眼部症状。

(4)家族史。

以上临床4项标准中有3项者即可确诊，在前3项中仅出现2项改变即可诊断为不完全型马方综合征。

2.Mckusick(1995)将马方综合征的心血管异常列为

(1)主动脉扩张(升主动脉，降主动脉)，主动脉夹层瘤，主动脉瓣狭窄，动脉导管未闭。

(2)肺动脉异常(肺动脉扩张，肺动脉瘤)。

(3)间隔缺损(房间隔缺损，室间隔缺损)。

(4)瓣膜异常和伴有亚急性细菌性心内膜炎。

鉴别诊断

本病须与以下疾病相鉴别：

①同型胱氨酸尿症;

②风湿性主动脉瓣关闭不全;

③家族性二尖瓣脱垂或主动脉瓣脱垂;

④家族性主动脉瓣环扩张;

⑤先天性挛缩性蜘蛛样指(趾)等鉴别。

1.心血管最可能并发主动脉特发性扩张，主动脉瓣狭窄，主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常等。

2.眼部病变可并发晶体脱位或半脱位，高度近视，青光眼，视网膜剥离，虹膜炎等。

3.神经系统病变可并发蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤，癫痫大发作，此外，马方综合征病人还可发生脊柱裂，脊柱脊髓膨出，脊髓空洞症。