显微型多血管炎

显微型多血管炎(microscopic polyangitis，MPA)为小血管受累型系统性血管炎。临床表现与PAN相类似，特征表现为急进性肾小球肾炎(RPGN)和肺部受累而与PAN有所不同，经典型PAN主要侵犯中小动脉，如果病变累及更小的动静脉和毛细血管，则排除经典PAN而归入MPA，其临床特征是肺-肾血管炎，血清抗MPO阳性。

(一)发病原因

病因不清，有家族中人类白细胞抗原(HLA)同型同胞中出现本病并急进性肾炎的报道，故认为基因敏感和外界环境共同引发本病，引起血管炎的致病因子可能是复合而并非单一的。

(二)发病机制

20世纪80年代以来，抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)对血管的致病作用日益引起高度重视，ANCA在主要表现为坏死性肾小球肾炎的MPA中阳性率明显升高，致病抗原的主要成分是白细胞髓过氧化酶(MPO)或蛋白酶3(PR3)，产生相应的特异性白细胞胞质抗体，造成血管壁损伤，ANCA学说引起国际广泛兴趣，目前正在积极探索研究中，引起血管炎的致病因子可能是复合而并非单一的。

近来，ANCA被认为是血管炎内皮损伤发展的重要病因，尤其在WG和MPA中，体外实验示ANCA可刺激中性粒细胞黏附于内皮细胞并诱导TNF-α(肿瘤坏死因子-α)致敏的白细胞溶解培养中的内皮细胞，由于ANCA的靶抗原MPO和PR3仅存在于噬天青颗粒中，故ANCA-PMN(多形核中性粒细胞)激活机制尚未阐明，曾从致敏PMN胞质膜上测及PR3，而后在体外和离体研究中示TNF-α及IL-8的协同作用于PR3，使其由颗粒内移至中性粒细胞膜上。

细胞因子诱发黏附分子的表达(LFA-1，ICAM-1和ELAM-1)致PMN和内皮细胞紧密接触，细胞因子致敏的中性粒细胞，内皮细胞和血循环中ANCA的共存使ANCA引发后续级联反应而发生血管炎，尽管实验与临床均有所发现，但PR3-ANCA和MPO-ANCA在血管炎发病中的具体作用仍不详。

抗内皮细胞自身抗体(AECA)直接针对内皮细胞表面抗原，有认为是血管炎的致病因子，但其在血管炎中的靶抗原及其在病机中的意义尚知之甚少，由于其在原发性血管炎和继发于系统免疫疾病性血管炎中均可检见，故为非特异性指标，研究示28例系统性血管炎患者71%可见血清中AECA阳性，部分AECA阳性血清可与内皮细胞产生补体依赖性或抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)，提示AECA介导参与对内皮细胞的直接损伤，尤其在原发性血管炎中(WG，MPA和川崎病)，其可通过颗粒细胞或单核细胞的Fcγ-受体的结合增强内皮黏附力而致内皮损伤，黏附作用本身或其他毒性分泌物刺激亦可使细胞激活，尽管在原发性血管炎中普遍有AECA升高，但其特异性差，故对此类抗体的实用意义有待进一步评价， 细胞因子可能与血管炎的发病相关联，有报道PAN和CSS血清中TNF-α，IL-2显著上升，TNF-α，IL-1β中度升高，与本型发病相关联的是IL-1和TNF-α，它们可激活内皮细胞和PMN而引发或至少促使内皮损伤，Kelow等报道TGF-β(转换生长因子β)，IL-6，IL-8在血管炎中表达增强。

PAN患者同种群外周神经和肌肉供应血管的免疫组化研究表明炎性浸润主要为单核细胞和T淋巴细胞(尤以CD4+为主)，浸润细胞表达免疫激活抗原如IL-2R，转铁蛋白受体和HLA-DR抗原，提示T细胞介导免疫机制参与PAN损伤的发展，并使损伤期延长。

本病确诊前可有较长时间的无症状期，也可在暴发期前数天或数年内有类似关节痛或咯血等全身症状，其病程跨度在4周～2年，多数患者在确诊前即有全身症状，如无诱因的全身不适，发热，体重减轻等，确诊时往往56%～70%的患者伴全身明显改变，有的患者从症状初发至诊断明确历时超过1年，多数患者从肾脏症状首发至肾活检的间隔期短于1个月。

1.肾脏改变

MPA主要特征为100%肾脏受累，大部分患者表现RPGN，少尿或无尿，血尿，且1/3呈肉眼血尿，蛋白尿，严重者可见肾病综合征范围蛋白尿，严重高血压并不多见，肾功能可呈进行性减退。

2.肺受累

12%～29%本病患者伴有肺出血，也是发病和死亡的重要因素之一，咯血为常见肺部受累表现，轻则痰中带血丝，重则大量咯血，多数病例在入院1月内出现，但亦可长期存在，伴呼吸困难和贫血，肺出血可导致严重低氧血症，常见影像学特征为肺泡阴影而无肺水肿或感染，一氧化碳转换系数升高(≥30%)亦提示肺出血，可依靠支气管肺泡灌洗法确诊，部分小血管性肺血管炎患者临床影像学功能检查符合间质性病变过程，类似特发性肺纤维变性。

3.其他临床表现

与PAN相类似，65%～72%患者有骨骼肌受累(肌痛，关节痛，关节炎);44%～58%有皮肤改变(紫癜，片状出血);胃肠道症状有腹痛(32%～58%)和消化道出血(29%);仅14%～36%患者有外周神经病变，较PAN少见;眼，耳，鼻，喉等处病变较PAN多见，个别患者有口腔溃疡。

(一)治疗

PAN和MPA病变是较严重的血管炎，自从1950年最初应用激素治疗PAN，至20世纪70年代中、末期观察发现单纯皮质类固醇激素应用，有助于提高5年生存率(由10%提高到55%)，加用免疫抑制剂硫唑嘌呤、环磷酰胺(CTX)等可进一步延长生存期，据统计激素和环磷酰胺(CTX)联合应用，可使5年生存率达到82%。

Lhote等对342例回顾调查PAN和CSS相关的临床、生物学、免疫学和治疗学因素，在各项评估参数中，五项指标具显著预后评估价值，可增高病死率，从而构成五因素积分(FFS)：尿蛋白质>1g/24h，肾功能不全(血肌酐>140µmol/L)，心肌病，胃肠道和中枢神经受累。不同治疗方案生存率相似，而当FFS=0时5年病死率为12%，FFS=1时5年病死率增至26%，FFS≥2时，5年病死率是46%，所以FFS是预测病死率的较好指标，有助于医师选择最适宜的治疗剂量。

MPA初期治疗与PAN相似，但因其常累及肾脏，故多数患者预后差。

1.皮质类固醇激素和环磷酰胺(CTX) 治疗初始，宜大剂量应用皮质类固醇激素和环磷酰胺(CTX)。重症患者的首次治疗多用甲泼尼龙冲击疗法，剂量为15mg/(kg•d)，1h内静脉推注，连用1～3天，本疗法起效快，相对安全，尤其适宜于多器官受累的危重患者。冲击治疗3天后改为泼尼松1.0mg/(kg•d)或等效甲泼尼龙，晨起一次顿服。通常1个月内临床症状改善。血沉恢复正常时激素可减量维持， 1年后激素可缓慢停药。当激素与环磷酰胺(CTX)合用时，激素减量宜加快以免并发感染。

常规定义小剂量环磷酰胺(CTX)为2mg/(kg•d)或疗程少于1年。传统治疗中常与皮质类固醇激素联合应用，虽然对血管炎治疗有效，但其治疗量/中毒量比值低。环磷酰胺(CTX)主要不良反应包括：出血性膀胱炎，膀胱纤维变性，骨髓抑制，卵巢失功能和肿瘤(膀胱癌和恶性血液系统疾病)，严重感染是血管炎患者主要致死因素，尤其在大剂量应用激素和免疫抑制剂时。

为减少每天口服环磷酰胺(CTX)所致死亡，近来发展至大剂量间歇服用药物治疗，剂量、总量和频度均根据患者病情、肾功能、血液指标及对治疗敏感性调整。据法国PAN协作研究组资料示，环磷酰胺(CTX)冲击剂量0.6g/m2，每月1次，持续1年。对于肾功能衰竭患者大剂量静脉推注环磷酰胺(CTX)尤为危险，因而提示应慎重减量。建议在冲击时充分水化，并使用泌尿道保护剂2-巯乙磺酸钠(美斯纳)0.4g，3次/d静脉推注。该疗法环磷酰胺(CTX)累积量小，患者仅短期内有毒副作用。

2.血浆置换(PE)治疗 该法可改变机体的自身抗体与抗自身抗体之间的平衡，从而有利于抑制致病抗体。但目前尚无理由支持在MPA确诊时即行血浆置换，PE可适用于肾衰患者(肌酐>500µmol/L)或透析依赖者和肺出血患者。Pusey报告了一组前瞻对照研究，在血管炎引起局灶性坏死性肾炎而致急性肾衰依赖透析的患者中，PE治疗组10/11例恢复了肾功能，而药物组仅3/8例恢复了肾功能，故认为对于依赖透析的急性肾衰或伴有严重肺出血的血管炎患者应首先予PE治疗。

3.支持治疗 暴发性MPA常表现为肺-肾功能衰竭，因肺泡气体交换下降致全身氧转运障碍，加之失血导致贫血，大量肺泡出血需立即补充液体并给予循环呼吸系统。尽管肺出血在治疗起始后迅速缓解，但其致死率高，预后差。对于那些具潜在死亡因素的患者而言，支持疗法亦是治疗的重要组成部分。因严重胃肠道受累致体重快速急剧下降者需予以肠外营养。治疗初始免疫抑制程度最甚，故应对机会性感染如卡氏肺囊虫性肺炎预防性治疗，可因人而异。对多神经炎的治疗以控制疼痛、预防压迫性溃疡和理疗为主。

4.肾功能恶化时需行血液透析。

5.免疫球蛋白 静脉注射免疫球蛋白尽管在PAN和MPA治疗过程中有重要作用，仍需进一步探讨免疫抑制剂的最佳应用指征以减少治疗毒性，并评价新的免疫调节药物如静注免疫球蛋白或单克隆抗体结合物。

静脉注射免疫球蛋白最有用之处是在成功治疗川崎病上，可预防冠状动脉动脉瘤的发展，显著优点为无严重不良反应，可用于治疗WG和MPA。Jayne报道12例患者(其中7例WG、4例MPA)，多数患者在常规治疗下疾病仍呈活动性，经静脉注射免疫球蛋白治疗后全部获得改善，并减少了对免疫抑制剂的需求量，平均ANCA水平下降50%。该项研究示静脉注射免疫球蛋白在WG和MPA两病的治疗中可诱导并维持缓解。最近静脉注射免疫球蛋白被应用于15例对传统疗法反应差的ANCA相关性血管炎患者，并未得到惊人结果，其中40%患者有所改善，但并无完全缓解者。

以T细胞为靶抗原的单克隆抗体代替免疫抑制剂，亦应用于系统性血管炎的治疗中。Lockwood等人在2例免疫抑制剂治疗无效的MPA患者中联合应用CAMPATH-lH(一种能识别淋巴细胞CDw52抗原的抗淋巴细胞单克隆抗体)和抗CD4单克隆抗体，均取得持久的疗效。因例数较少此疗法尚有待进一步验证。

(二)预后

MPA预后较PAN更差，但如同PAN一样目前尚无有关MPA生存率的前瞻性研究报道。Savage组报道在34例MPA患者中其存活率和肾脏存活率分别为65%和55%，2/3患者因活动性血管炎伴肾衰和肺出血或治疗副反应而死亡。年龄>50岁，Scr>500µmol/L者预后差，长期随访表明即使血管炎治疗成功，仍有大多数患者出现慢性肾功能不全。

目前认为PAN为一自限性疾病，一旦诱导缓解即不再复发，而MPA复发常见。复发类型未必与原发病表现相似，可累及新的器官。一般而言，复发表现较原发病轻，且多有皮疹和关节痛。MPA的高复发率证实了延长激素或免疫抑制剂治疗的合理性。此类情况下硫唑嘌呤对维持MPA的缓解状态有意义，中断治疗后MPA患者的复发率高(33%)，减量治疗期间亦可有复发。但CTX并不能防止复发，在复发组和非复发组的CTX疗程和总量无明显差异。有报道慢性活动性病变的预后较长期稳定非活动期血管炎更差。

本病病因不明，目前无有效预防措施，一般认为好发人群日常生活中注意自我防护，避免不健康的生活方式，并做到合理应用抗生素，预防发生过敏反应，尤其对高敏体质人群，更应注意避免各种致敏因素，可有望预防引发本病。

诊断

有多系统损害尤其肺，肾损害，组织病理为小血管炎症而无肉芽肿形成，肾病理为节段坏死性肾小球肾炎，伴新月体形成，免疫荧光阴性，血清P-ANCA阳性，抗MPO抗体阳性，可诊断本病。

鉴别诊断

1.韦格内肉芽肿

也是小血管坏死性炎症，多有鼻，鼻旁窦，肺，肾损害，鉴别点在于韦格内肉芽肿病有肉芽肿形成，血清C-ANCA阳性，抗PR3阳性。

2.古德帕斯丘(Goodpasture)综合征

症状与MPA相似均有肺出血和急进性肾炎，但血中可找到抗基底膜抗体，肾病理免疫荧光有特征性肾小球基底膜线性IgG，C3沉着。

3.经典型结节性多动脉炎

经典型多侵犯中等动脉及其分支处，而后者累及小动脉及小静脉，特点是中小动脉坏死性，非肉芽肿性血管炎，肾小球肾炎是经典型结节性多动脉炎与微型多发性动脉炎两者的主要鉴别点，如中等动脉及小动脉同时受累，即称为结节性动脉炎重叠综合征，两病的临床表现及预后不同。

19%～33%患者合并高血压，12%～29%本病患者伴有肺出血，重则大量咯血，如长期存在可并发伴呼吸困难和贫血。