小儿X-连锁高免疫球蛋白M血症

X-连锁高免疫球蛋白M血症(X-linked hyper IgM syndrome，XHIM)为一较罕见的原发性免疫缺陷病，该病以反复感染为特征，伴血清IgG、IgA，IgE水平降低而IgM正常或升高。

(一)发病原因

很长一段时间里，人们认为HIM是B细胞内源性缺陷导致的免疫球蛋白转换障碍，直到1983年才认识到T细胞缺陷，不能向B细胞提供有效的辅助信息与HIM的发病有密切关系，1991年使用单克隆技术，发现XHIM是T细胞不能表达CD40L所致，CD40L，基因位于Xq26.3～27，长13kb，由5个外显子和参插其间的4个内含子组成，其表达产物CD40配体(CD40L)属肿瘤坏死因子(TNF)超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，主要以三倍体形式表达在活化的CD4+T细胞上。

CD40L基因突变的数据库已建立，在75个突变中，42个为编码区单个核苷酸置换(大多为错义突变)，导致氨基酸置换和过早转录终止，其他突变类型有插入，大片基因缺失和非框架缺失，突变热点主要集中在第5号外显子，上海第二医科大学新华医院最近在国内发现1例XHIM的CD40L基因点突变。

(二)发病机制

CD40L与B细胞上CD40结合是产生记忆B细胞，组成生发中心的关键信号，并促进IgM类别转化为IgG，IgA或IgE，T细胞通过CD40L与巨噬细胞和树突状细胞CD40结合，可诱导其分泌IL-12，形成对细胞内微生物的免疫应答。

CD40L基因突变的结果改变了CD40L蛋白的晶体结构，使其与CD40分子结合位点不能有效暴露，或增强该区的厌水性，从而不能与CD40分子结合，导致T细胞依赖抗原的再次免疫应答障碍，因此，患者易发生细菌，卡氏肺囊虫和隐孢子虫感染。

1.感染

随着来自母体的抗体衰减，XHIM患儿在出生后6个月～2岁出现反复上呼吸道感染，细菌性中耳炎和肺炎，卡氏肺囊虫肺炎可为本病最早的表现，胃肠道并发症和吸收障碍也较常见，贾第鞭毛虫和隐孢子虫感染可致迁延性腹泻，扁桃体，皮肤和软组织感染常见，气管周围软组织感染往往威胁生命，因中性白细胞减少而致持续性口炎和复发性口腔溃疡。

2.淋巴组织增生和自身免疫性疾病

扁桃体，脾，肝脏等淋巴组织增生和肿大是XHIM的共同表现，自身抗体的出现与血小板减少，溶血性贫血，甲状腺功能减退和关节炎有关。

3.肿瘤

淋巴组织肿瘤最为常见，占XHIM合并肿瘤的56%;肝脏和胆道肿瘤也可发生，此很少见于其他原发性免疫缺陷病。

(一)治疗

每月按500mg/kg输注IVIG对减少感染的频度和严重程度十分重要。如果患儿反应欠佳，可加大IVIC输注的量和频率。为了防止支气管扩张等并发症的发生，血清IgG水平应保持在正常IgG范围的高限。常规输注IVIG可使血清IgM水平降低或正常化，恢复正常生长，临床症状消失;部分患儿的中性白细胞减少症得到缓解。

磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方新诺明)预防性治疗，以防止发生卡氏肺囊虫肺炎。持续性中性白细胞减少症可用非格司亭(G-CSF)治疗。并发淋巴细胞增生，关节炎或其他自身免疫性疾病，对IVIG无反应的患儿可采用激素治疗。

(二)预后

总体来讲，X-HIM的预后比XLA差。自身免疫性疾病、肠道疾病、中性白细胞减少症以及恶性肿瘤发病率很高，增加了该病额外的病死率。因此应及早进行骨髓移植。

1.孕妇保健

已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关，如果孕妇受到放射线照射，接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累，故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要，孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染，还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。

2.遗传咨询及家族调查

虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的，如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性;如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大，对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式，对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母，同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

3.产前诊断

某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症，核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病;胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD，X-联无丙种球蛋白血症，严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生，本症是一种相对罕见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。

临床反复严重感染的特点，加之血清IgM增高和IgG，IgA降低，以及外周血象的相应改变等可确诊。

与非X-连锁高IgM血症鉴别，其临床表现与XHIM相似，但遗传特征不同，为常染色体隐性或显性遗传方式。

反复的严重感染，发生胃肠道并发症和吸收障碍，持续性口炎和复发性口腔溃疡，并可发生血小板减少，溶血性贫血，甲状腺功能减退及恶性肿瘤。