小儿抗磷脂综合征

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是由抗磷脂抗体(antiphospholid antibody，APL抗体)引起的一组临床征象，主要表现为血栓形成，习惯性流产和血小板减少等。

(一)发病原因

病因尚不清楚,是一种免疫紊乱性疾病。

(二)发病机制

本病确切的发病机制尚不清楚。

抗磷脂抗体对血管内皮细胞和血小板功能均有影响，抗磷脂抗体与血管内皮细胞的磷脂结合后，使内皮细胞功能受损，导致前列环素(prostacyclin)的合成及释放减少，前列环素有重要的抗血小板凝集和较强的扩血管作用，抗磷脂抗体与血小板磷脂结合可激活血小板，使其释放血栓素A2(thromboxane，TXA2)，血栓素A2是一种血管收缩剂和凝集前物质，当APL阳性时，患者的血清中血栓素显著增高和前列环素水平降低，由于二者比例失衡，致使血管收缩，血流缓慢，抗血小板凝集功能减弱。

此外，抗磷脂抗体可影响一些内皮细胞蛋白的功能，如抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)水平降低，及抗磷脂抗体与内皮细胞上的血栓环素(thrombomodulin)相互作用导致机体呈高凝状态，抗磷脂抗体还可与胎盘抗凝蛋白(placental anticoagulant protein 1，PAP1)结合，使胎盘局部抗凝能力下降，导致胎盘血栓形成及自发流产。

1.血栓形成 血栓可以发生在动脉，也可发生在静脉，其临床表现取决于受累血管的种类，部位和大小，可以表现为单一血管或多个血管受累，最常见部位为下肢深静脉血栓形成，表现为一条腿水肿和疼痛，此外，脑，肾，视网膜的动静脉，矢状窦和海绵窦均可出现血栓，虽然血栓可发生于各个动，静脉及其分支，但对病人威胁更大的则是动脉血栓，动脉循环阻塞后，可出现缺血性坏死，如心肌梗死，肠梗死等，肾小动脉及更小血管阻塞后可导致肾功能衰竭，北京儿童医院观察到2例抗磷脂抗体阳性的狼疮患儿因视网膜动脉闭塞而造成视力下降，1例狼疮患者出现锁骨下静脉和腋静脉栓塞而致上肢水肿和疼痛。

2.血小板减少 血小板减少是抗磷脂综合征表现之一，有人报道特发性血小板减少性紫癜的患者中30%抗磷脂抗体阳性，约有50%系统性红斑狼疮患者在整个疾病过程中，可能发生血小板减少，可能是抗磷脂抗体与血小板膜磷脂结合，激活血小板，使其凝集加速，从而导致血小板减少。

3.神经精神系统损伤 神经精神症状主要表现为短暂性脑缺血发作(transit ischemic attacks)，脑血管意外，包括脑血栓，脑出血，精神行为异常，癫痫，舞蹈病和脊髓病变如截瘫等。

4.自发性流产和死胎 具有抗磷脂抗体的女性患者常有多次自发性流产或妊娠中末期胎死宫内的病史，病理研究发现，在抗磷脂抗体阳性伴习惯性流产者的胎盘中，有胎盘血管血栓形成和阻塞，以致血管蜕膜段脱离胎盘，造成胎盘血液灌注不良，这是导致胎盘和胎儿供血减少引起流产的主要原因。

5.其他表现 皮肤网状青斑，溶血性贫血和由于动脉血栓形成而致肢端坏疽，以及静脉血栓可致血栓性静脉炎或肢体慢性溃疡等，此外，还见关于合并心瓣膜损伤和心内膜炎的报道。

病因与感染有关，日常应保持生活规律，心情舒畅，注意锻炼身体积极配合治疗。

对患病者，必须早期诊断治疗，预防各种并发症。

气虚血瘀：益气养血活血化瘀; 　　

气滞血瘀：舒肝理气活血化瘀; 　　

寒凝血瘀：温经补肾活血化瘀。 　　

常用方剂有血府逐瘀汤桂枝茯苓丸、抵挡汤复元活血汤、补阳还五汤等，作为基础方加减治疗。中成药有血竭胶囊抗血栓丸川芎嗪片等。

目前无满意的治疗方案。治疗的主要目标为抑制血栓的形成，包括抗血小板、抗凝、促进纤溶等药物的应用。抗血小板凝集可应用小剂量阿司匹林和双嘧达莫(潘生丁)。 　　

对于已形成血栓者，急性期一般采用溶栓治疗，如使用肝素和华法林(warfarin)。对已用足量华法林抗凝仍有反复血栓形成者可皮下注射足量肝素，2次/d，使PTT延长至正常值的1.5～2倍，或采用免疫抑制剂(环磷酰胺)、激素、肝素和华法林抗凝联合治疗。根据具体情况采用介入治疗及外科取栓等。可行取栓术，静脉血栓在72小时内手术，动脉血栓在8~12小时内行取栓术或血管旁路术。 　　

目前，原发性抗磷脂综合征的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生，一般不使用皮质激素及其他免疫抑制剂，而继发性抗磷脂综合征则根据具体情况酌情使用。有报道系统性红斑狼疮和继发性抗磷脂综合征，应用羟氯喹有预防血栓形成的作用。对严重的血小板减少，通常采用皮质激素和免疫抑制剂，近年来有人采用静脉注射γ球蛋白治疗血小板减少。对持续高凝患者可考虑使用尿激酶或其他纤溶剂。 　　

抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。常用的抗凝药物：肝素及低分子量肝素、华法令、抗血小板药、羟基氯喹等。在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应监测INR，对动脉血栓应控制在2.5~3.0，静脉血栓则宜在2.0~3.0。一般认为对经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可试用羟基氯喹。 　

对血小板>50×10⁹的轻度血小板减少而不合并血栓的病人，可以观察;对有血栓而血小板<100×109病人要谨慎抗凝治疗;血小板<5×109禁止抗凝，可以用强的松1~2mg/kg/d，大剂量静脉丙球注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治疗。

美国血液学会建议APS 患者的静脉血栓的治疗如下:

(1) 确定基础PT时间是否正常;

(2) 对初发患者口服抗凝治疗目标国际标准化比率( INR) 为2. 0～3. 0 ,至少持续治疗12个月;

(3) 治疗其他高凝因素,如叶酸治疗高同型半胱氨酸血症;

(4) 对于复发患者采用更高INR3. 0～4. 0 ,或替代抗凝治疗如低分子量肝素或免疫抑制,特别是对于SAPS 患者。APS患者的动脉血栓的治疗:

(1) 确定基础PT时间是否正常;

(2)对初发患者口服抗凝治疗目标INR 为2. 5～3. 5 ,至少持续治疗12 个月;

(3) 治疗其他的高凝因素,如高胆固醇血症和高血压;

(4) 复发患者,采用INR 3. 0 以上,抗血小板治疗、替代抗凝药物如低分子量肝素或免疫抑制。 　　

(二)预后 　　

使用口服抗凝药物适当治疗的病人其血栓形成复发的危险是很小的。对于重症APS病人目前尚无已证实的有效治疗方案，对这类病人应密切观察。 　　

患者4 年的病死率达15 %。发生并发症者预后不好，肾功能衰竭、脑血管意外、心肌梗死可为死亡原因。儿童更易并发脑动脉血栓。

本症病因和发病机制尚不够清楚，因此无确切预防措施。

诊断

抗磷脂综合征不是一个特定的疾病，而是一个临床的综合表现，1999年国际上对诊断抗磷脂综合征提出了简化标准：

1.临床标准

(1)血管血栓形成。

(2)在任何组织或器官临床发作一次或多次动脉，静脉或小血管血栓形成

妊娠并发症。

(3)一次或多次在妊娠10周时或10周之后发生形态学正常胎儿的不明原因死亡;或一次或多次在妊娠34周之前或34周时发生形态学正常新生儿的不明原因死亡;或在妊娠10周之前发生不明原因连续自发性流产3次以上。

2.实验室标准

(1)抗心磷脂抗体增高。

(2)血中测到中等或高滴度的抗心磷脂抗体IgG或IgM达2次以上，2次检测至少相隔6周。

(3)狼疮抗凝集抗体。

(4)根据血栓和止血协会指南：血中测到狼疮抗凝集抗体达2次以上，2次检测至少相隔6周。

鉴别诊断

须鉴别原发性和继发性抗磷脂综合征，单从临床表现或实验室检查很难确诊PAPS，一个有中高滴度aCL或LA阳性的患者，并有以下情况应考虑PAPS可能：①无法解释的动脉或静脉血栓;②发生在不常见部位的血栓(如肾或肾上腺);③年轻人发生的血栓;④反复发生的血栓;⑤反复发作的血小板减少;⑥发生在妊娠中晚期的流产。

静脉血栓需与蛋白C，蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷症，血栓性血小板减少性紫癜，纤溶异常，肾病综合征，阵发性夜间血红蛋白尿，白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。

动脉血栓需与高脂血症，糖尿病血管病变，血栓闭塞性脉管炎，血管炎，高血压等疾病相鉴别。

需要注意的是aPL的出现并不一定发生血栓，约12%的正常人中可以出现IgG或IgM类aCL抗体阳性，梅毒和AIDS，Lyme病，传染性单核细胞增多症，结核等疾病分别有93%，39%，20%，20%的抗磷脂抗体阳性率，一些药物如酚噻嗪，普鲁卡因胺，氯丙嗪，肼苯达嗪，苯妥英钠，奎宁,普耐洛尔和口服避孕药也可以诱导出aPL;另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤，肾母细胞癌，肺癌，淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗体阳性。

可发生动脉血栓，出现缺血性坏死，如心肌梗死，肠梗死，可导致肾功能衰竭等;神经系统损伤可并发脑缺血，脑血栓，脑出血，精神行为异常，癫痫，舞蹈病和脊髓病变，如截瘫等;可导致血小板减少;可发生自发性流产和死胎，肢端坏疽，肢体慢性溃疡，心瓣膜损伤和心内膜炎等。