小儿黏多糖贮积症

黏多糖病(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组先天性遗传病，因黏多糖降解酶缺乏使酸性黏多糖不能完全降解，导致黏多糖积聚在机体不同组织，造成骨骼畸形、智能障碍等一系列临床症状和体征。

(一)发病原因

本病征为常染色体隐性或性连锁隐性遗传，与酸性黏多糖代谢紊乱有关，患者体内由于溶酶体α-左旋艾杜糖苷酸酶(α-L-iduronidase)缺乏，而使黏多糖的分解发生障碍，体内各组织细胞内有分解不完全的黏多糖沉积，并自尿中排出，此种异常沉积涉及多种器官和组织，如心，脑，肝，脾等，在心瓣膜，血管，脑膜，角膜，骨膜等组织，可见有黏多糖沉积的Hurler细胞，此为各种临床表现的病理基础。

(二)发病机制

黏多糖为一种复合大分子，主要由糖醛酸和己糖胺构成，分布在结缔组织的基质内，为软骨，角膜，血管壁和皮下组织的重要成分，黏多糖贮积症发病后，软骨，肌膜，肌腱，血管，心脏瓣膜，肌肉，脑膜，网状内皮组织及皮下组织等胶原组织的成纤维细胞均肿胀，其内充以黏多糖颗粒，肝，脾，肾，淋巴结和某些内分泌器官的实质细胞内，亦有类似物质沉积，中枢神经和周围神经之神经节细胞亦肿胀，但充盈的物质主要为神经苷脂，而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。

现已知黏多糖有9种之多，其中3种与黏多糖发病有关，即硫酸皮肤索，硫酸乙酰肝素和硫酸角质素，正常人尿中黏多糖排出量为每天5～15mg，其中硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素各约占10%，硫酸角质素仅占少量(0.1mg/kg)，在黏多糖贮积症时，可有1种或2种与代谢障碍有关的黏多糖尿排泄量增加，婴儿和儿童尿中黏多糖排出量较多，但不会高至黏多糖病水平，黏多糖尿也见于其他疾病，如多发性外生骨疣，风湿热，肿瘤，马方综合征，高血压，肝硬化，肾小球肾炎和胶原性疾病等，但其黏多糖成分与本病不同。

多糖链的降解必须在溶酶体中进行，正常溶酶体中含有许多种糖苷酶，硫酸脂酶和乙酸转移酶，不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解，已知有10种溶酶体酶参与其降解过程，其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡糖聚糖链分解障碍，积聚在溶酶体内，尿中排出增加，患儿缺陷酶的活性常仅及正常人的1%～10%。

黏多糖病除Ⅱ型为X连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传病，各型黏多糖病的酶缺陷。

黏多糖是结缔组织的主要成分，因此黏多糖代谢异常累及全身器官，患者一般出生时正常，随年龄增大，临床症状逐渐明显，其共同特征是在出生1年左右出现生长落后，除Ⅳ型和Ⅵ型外，患者都伴有智能落后，由于各型病情轻重不一，又有各自的临床特征，在诊断中需鉴别，主要表现为身材矮小和特殊面容，表情淡漠，头大，面部丑陋，眼裂小，眼距宽，鼻梁低平，鼻孔大，唇厚，前额和双颧突出，毛发多而发际低，颈短，大部分有角膜混浊，关节进行性畸变，胸廓畸形，脊柱后凸或侧凸，膝外翻，爪形手，早期出现肝，脾肿大，耳聋，心脏增大等。

目前对引起黏多糖病的酶缺陷都已鉴定，共分为6型。

1.黏多糖病Ⅰ-H型(Hurler综合征) 本型是最严重的一种类型，常在10岁左右死亡，病因为缺乏α-L-艾杜糖醛酸苷酶，导致硫酸皮肤素和硫酸肝素在体内积聚，全身脏器如角膜，软骨，骨骼，皮肤，心肌内膜，血管结缔组织等均受累，临床有智能低下，面容丑陋，肝脾肿大，骨骼病变，心血管病变，角膜混浊和耳聋，末梢血白细胞，淋巴细胞可见到异染的大小不等，形态不同的深染颗粒，有时呈空泡状，尿排出大量酸性黏多糖(>100mg/d，正常为3～25mg/d)。

本病是常染色体隐性遗传病，α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因已被鉴定，位于染色体4p16.3，有14个外显子，并在其中发现了不少基因突变，临床表型与基因型分析发现，α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因突变导致酶活性严重缺乏者称为黏多糖病Ⅰ-H型，如在编码区70，或402出现终止密码，基因突变导致酶活性中度或轻度下降者，在临床上分类为黏多糖病Ⅰ-S型。

黏多糖病Ⅰ-S型(Scheie综合征)，原先分类为黏多糖病Ⅴ型，属中等度严重类型黏多糖病，遗传类型和致病基因同黏多糖病Ⅰ-H型，智能发育正常，临床症状一般在5岁后出现。

2.黏多糖病Ⅱ型(Hunter综合征) 临床重型与黏多糖Ⅰ-H型相似，在2～6岁起病，有特殊面容和骨骼畸形，但脊椎无鸟嘴样畸形，无角膜混浊，患者智能落后，呈进行性耳聋，可发生充血性心力衰竭，肝脾肿大。

本型为X连锁隐性遗传，病因是艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷，使硫酸皮肤素和硫酸肝素代谢障碍，致病基因已克隆，位于染色体Xq28区，在脆性X综合征区域附近，有9个外显子，基因分析发现较多病人有大片段缺失，其他形式有点突变，小片段缺失或插入，临床表型与基因型较为符合，有严重病变，如在核苷酸1129位上插入22个碱基或有基因缺失者病情较重，基因有点突变者相对属轻型临床表现。

3.黏多糖病Ⅲ型(Sanfilippo综合征) 临床可分为4种亚型，分别由4种不同的酶缺陷所引起，ⅢA型为硫酸酰胺酶缺乏，ⅢB型为α-N-乙酰己糖胺酶缺乏，ⅢC型为α-葡糖胺N-乙酰转移酶缺乏，ⅢD型为N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，上述4种酶都是硫酸肝素降解所需要的酶，因此，当这些酶缺乏时均引起硫酸肝素在体内积聚，同时尿中排出量增加，临床上患儿在1岁内发育尚正常，以后逐渐出现语言，行为障碍，生长发育落后，在儿童期神经系统退行性病变较明显，有肝脾肿大，疝气，面容丑陋，关节强直等。

本病4型均为常染色体隐性遗传性疾病，导致硫酸肝素在体内积聚，ⅢD型的致病基因葡糖胺-6-硫酸酯酶已克隆，位于染色体12q14。

4.黏多糖病Ⅳ型(Morquio综合征) 临床特征与黏多糖病Ⅰ-H型相似，但无智能障碍，有明显的生长障碍，骨骼畸形，X线呈典型的黏多糖病表现，脊椎有鸟嘴样突出改变，椎骨扁平，飘带肋骨，鸡胸等，面容丑陋，鼻矮，口大，牙齿发育不良，角膜混浊，青春发育可正常，随年龄增长出现脊髓压迫症状，晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹。

黏多糖病Ⅳ型有2种亚型，黏多糖病Ⅳ型A为N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏，黏多糖病Ⅳ型B为β-半乳糖酶缺乏，使硫酸角质素和硫酸软骨素降解障碍，导致这些物质在细胞与组织中积聚，两亚型的表型相同，都属常染色体隐性遗传性疾病，N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全长cDNA已克隆，基因定位于染色体16q24.3，并在此基因上发现了一些突变位点，β-半乳糖酶基因也已克隆，定位于染色体3q21.33，并找到了突变位点。

5.黏多糖病Ⅵ型(Maroteaux-Lamy综合征) 临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型相似，但无智能落后，尿中排出大量硫酸皮肤素，致病基因为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶，基因定位于染色体5q13-5q14，属常染色体隐性遗传性疾病。

6.黏多糖病Ⅶ型 临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型，但个体轻重程度不一，变异较大，轻者可无智能落后，本型为常染色体隐性遗传性疾病，因β-葡萄糖醛酸酶缺乏，导致4/6硫酸软骨素在体内沉积，基因定位于染色体7q21.11，有12个外显子。

(一)治疗　

黏多糖病是一种慢性、进行性疾病，目前无药物治疗方法，特殊治疗费用昂贵，可做一些对症处理。

1.骨髓移植：以替代黏多糖病各型酶的缺乏。MPSⅠ-H病人经骨髓移植治疗后智力改善，末梢组织的黏多糖消失，角膜清亮，肝脾缩小，尿排黏多糖正常;但是对于已形成的骨骼畸形无改进。如果能早期诊断和进行骨髓移植可能使骨骼的破坏减轻。骨髓移植现已证实，黏多糖病Ⅰ、Ⅵ、Ⅶ型疗效肯定，由于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型常伴有严重的智力低下或骨骼畸形，当出现临床症状之后开展治疗，疗效可能不理想。。对于其他型的黏多糖病的移植在试验中。最近基因工程生产的特异性酶的问世为黏多糖病的治疗带来了希望。目前认为所有类型的黏多糖病均有造血干细胞移植适应症，一般认为两岁前实施疗效较好。基因治疗有待研究。

2.酶替代疗法：简便，风险小，但需终身治疗，费用高，国内尚无药物供应。而且，酶制剂不能到达中枢神经系统，在改善神经系统症状或防止神经系统进一步损伤等方面的作用有限。

(二)预后

随年龄增大而病情加重，出现进行性智能障碍，骨、关节症状加重。多数病儿在儿童期死于肺炎或心脏病，少数类型可存活至成人。

诊断

1.根据临床特征，特殊面容和体征，X线片表现以及尿黏多糖阳性，可以做出诊断。

2.家族史 有黏多糖病人的家族史对早期诊断有帮助。

鉴别诊断

黏多糖病各型的临床诊断根据临床表现，主要是X线多发骨骼发育不良和尿中排出的不同黏多糖，而考虑为本病，确诊必须测有关酶的缺乏，另外本病应与佝偻病，先天性甲状腺功能减低症，黏脂累积病各型，甘露糖累积病，GML神经节苷脂沉积病等鉴别，这些疾病临床表现与黏多糖病有相似之处，但尿中黏多糖排量不增加。

1.多发性硫酸酯酶缺乏病(multiple phospho-esterase deficiency) 可有很轻的黏多糖病的临床表现和X线特征，而智力和神经系统的损伤比Hurler和Hunter病进展更迅速，如异染性脑白质营养不良因肝脾肿大常引起怀疑为黏多糖病，尿中常可测出黏多糖和硫脂类物常阳性。

2.GML神经节苷脂病(GML gangliosidosis) GML神经节苷脂病是指一般的涎酸己糖神经节苷脂病，为脂质沉积病，与黏多糖病的临床表现有相似之处，一般发生于婴儿期病情严重，有智力落后，肌张力减低，肝脾肿大，50%以上有视网膜樱桃红斑点。

3.甘露糖病(mannosidosis) 特点为精神运动发育落后(psychomotor retardation)，还可有Hurler病的面容，肝脾肿大，肌张力低和轻度多发性骨营养不良，但尿中无黏多糖而为含甘露糖的寡糖。

4.岩藻糖病(fucosidosis) 有面容粗糙，肝脾肿大和严重的精神运动落后及多发骨营养不良，组织中沉积和尿中排出的为含果糖的寡糖。

5.门冬酰葡糖胺尿症(aspartylglucosaminuria) 常与Hurler和Hunter综合征相混淆，患儿出生正常，不久出现进行性面容粗糙，鼻梁宽和低平或凹陷，鼻孔向前，厚唇，颈短，肝脾大等，尿排出门冬酰葡糖胺。

6.黏脂病(mucolipidosis) 黏脂病亦应与黏多糖病鉴别，黏脂病Ⅰ型，Ⅱ型的临床表现与Hurler综合征有相似的多发骨营养不良的畸形，而黏脂病的视网膜樱桃红斑更为常见;还有进行性神经退行性病变伴肌阵挛的发作，肌肉萎缩，常有舞蹈性手足徐动性运动和眼球震颤，尿中排出柳酸结合寡糖增多。

7.脊椎骨骺营养不良(spondylo-epiphyseal dysplasia) 常与黏多糖病Ⅳ型相混，但本病尿中黏多糖阴性。

8.Kneist综合征 临床表现与黏多糖病Ⅳ型极为相似，尿中排出硫酸角质素，但本综合征的黏多糖病Ⅳ型缺乏的N-乙酰-半乳糖苷-6-硫酸酶和β-半乳糖苷酶均正常，其病因尚未明确。

1.生长迟缓：儿童的年龄性别身高与同年龄同性别参照人群标准相比，低于中位数减2个标准差;骨骼各种进行性畸变影响运动功能。

2.智能落后，出现语言、行为障碍。

3.肝、脾肿大，耳聋，晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹，充血性心力衰竭等。