小儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphatase dehydrogenase deficiency)为红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)显著缺乏所致的一组异质性疾病。

(一)发病原因

1.G-6-PD及其生化变异型 “正常”酶称之为G-6-PD B，G-6-PD缺乏症是由于编码G-6-PD氨基酸序列的G-6-PD结构基因异常所致，部分纯化残存酶的详细的生化研究提示它们之间存在异质性，这些异常的酶即为G-6-PD生化变异型，1966年，世界卫生组织(WHO)在日内瓦召开的国际会议上对G-6-PD变异型的命名，分型标准及方法作了统一规定，G-6-PD的定型主要根据电泳速率及酶动力学特征参数，诸如酶活性，电泳速率，6-磷酸葡萄糖(G6P)和辅酶Ⅱ(NADP)的米氏常数(KM)，底物同类物(去氧G6P，磷酸半乳糖，脱氨NADP，辅酶Ⅰ)利用率，热稳定性，最适pH，但最低限度需要下列5项：

①酶活性;

②电泳速度;

③G-6-PD米氏常数;

④去氧G6P的相对利甩率;

⑤热稳定性，目前，国际上现已报道的G-6-PD变异型有400余种，其中约300种是按WHO推荐的标准方法进行鉴定的，还有大约100种变异型是采用其他方法鉴定的，根据这些变异型的酶活性和临床意义分为5大类：第1类变异型活性非常低(低于正常的10%)伴有终身溶血性贫血;第2类变异型，尽管体外活性非常低，但不伴有慢性溶血，只有在某些特殊情况下才会发生溶血，这1类型是常见的类型如G-6-PD地中海(Mediterranean)型;第3类变异型其酶活性为正常的10%～60%，只有在服用某些药物或感染时才会发生溶血;第4类变异型是由于不改变酶的功能活性的突变所致;第5类变异型其酶的活性是增高的，第4和第5类没有临床意义，在中国人中已在香港，台湾和海外华侨中发现12种，杜传书等在广东，海南，贵州，四川，贵阳，云南等省发现35种，其中12种为世界上的新类型，国人变异型主要属于第2和第3类变异型。

2.遗传形式 G-6-PD基因定位于X q28，G-6-PD缺乏为性连锁的不完全显性遗传，因此，带有变异基因的男性会发病，女性G-6-PD缺乏杂合子有两个红细胞群，G-6-PD缺乏细胞和正常细胞，G-6-PD缺乏细胞与正常细胞的比例变化很大，一些杂合子女性表现为完全正常，另一些则表现为完全异常，G-6-PD杂合子表现的这种显著变异性是X染色体失活过程的某些特性的结果，因为X染色体失活是随机的，有时更多的父本X染色体是活化的细胞克隆有增殖优势，在X染色体失活和成熟期间经过许多代细胞，即使某一种克隆比另一种只有很小的选择生长优势就会导致正常和缺失细胞数之间显著的差异，因而，在女性杂合子外周血中G-6-PD缺失红细胞与正常红细胞之比的这种显著性差异就会导致其临床表现各异。

3.分子生物学 1986年，Persico，Martlni等分别用不同的方法成功地克隆出人G-6-PD基因，并获得了cDNA序列，从而使G-6-PD的研究深入到基因水平，使人们能从基因水平去探讨G-6-PD缺乏的蛋白质一级结构改变，1991年Ellson等测定了人G-6-PD基因组全顺序， G-6-PD基因长约18kb，由13个外显子和12个内含子组成，编码一个由515个氨基酸组成G-6-PD蛋白质，近年来，应用克隆G-6-PD基因技术或PCR联合直接序列分析已鉴定出120余种遗传学变异型，其中除3例为核苷酸缺失外，余均为单个或多个碱基置换，G-6-PD基因是一个看家基因(homekeeping gene)，因此对生存可能是必需的，导致G-6-PD活性完全丧失的突变(如缺失或无义突变)可能是致死的，除外显子1，3，13外都已发现点突变，中国人中已发现15种点突变，现有研究证实不同地域，不同民族患者中50%以上为1376G→T和1388G→A，引起非球形细胞溶血性贫血的突变集中的在酶的羟基末端，第362～446个氨基酸的片段，而大部分导致其他疾病的突变则集中在酶的氨基末端，最让人感兴趣的是G-6-PD A-的突变，A-具有遗传异质性，它在2个部位发生了碱基置换，其中一个是376A→G，另一个可以是202G→A，680G→A或968T→C，A-在美国黑人中的频率为12%。

另一种在非洲人中常见的变异型为G-6-PD A，在美国黑人中的频率为20%，G-6-PD A的突变为376A→G，正是G-6-PD A-中一定有的一个突变，因此，Beutler等认为G-6-PD A-出现是从G-6-PDB(野生型)→G-6-PD A→G-6-PDA-，由于自然选择(恶性疟疾)A-的高频率得以保存下来，按传统生化分类方法分为同一个G-6-PD生化变异型有可能是不同的基因突变所致即其实质是不同的基因变异型，如G-6-PD(-)有3种类型的基因突变：①202G→A，376A→G;②680G→T，376A→G;③968T→G，376A→G，以前认为有一些是不同的生化变异型，其实质是同一碱基突变所致，如G-6-PD生化变异型Kaiping，Anant，Dhon，Petrieh-like，Sappoto-like均为1388G→A突变(463 Arg→His)。

(二)发病机制

G-6-PD活性随着细胞老化呈指数性减低，正常酶(G-6-PD B)体内半衰期为62天，网织红细胞是混合细胞群活性的2倍，而老化细胞只有一半的活性，G-6-PD A-的活性在网织红细胞是正常的，但它尔后迅速减低，半衰期仅为13天，G-6-PD Mediterranean型的不稳定性甚至更显著，半衰期只有几个小时， G-6-PD缺乏红细胞的未成熟破坏的确切机制尚未完全明了，不同的溶血综合征其机制可能不同，早年认为主要与红细胞还原型谷胱甘肽(GSH)降低有关，红细胞内外的过氧化产物被谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)还原而解毒，同时消耗GSH，GSH被氧化为氧化型谷胱甘肽(GSSG)或与血红蛋白的半胱氨酸结合形成混合二硫化合物(GSS-Hb)，在正常红细胞，GSSG及GSS-Hb立即在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)参与下，被谷胱甘肽还原酶(GR)还原成GSH作为补充，G-6-PD缺乏红细胞的GSH被消耗后，不能得到充足的NADPH以还原GSSG及GSS-Hb，GSH得不到补充，GSH含量迅速下降，形成恶性降低。

结果是GSSG和GSS-Hb在红细胞内蓄积，变性形成Heinz小体，使红细胞可塑性，变形性降低，在经脾窦时，红细胞不易变形而被阻留破坏，近年来越来越多的研究提示，G-6-PD缺乏症红细胞溶血与红细胞过氧化损伤有关，在血循环中的红细胞处于高氧环境中，红细胞膜一直处于细胞内外过氧化物包围中，在红细胞内，氧合血红蛋白不断转变为高铁血红蛋白，此过程伴有超氧阴离子的产生，为对抗各种外在和内在的过氧化物损伤，红细胞具有一系列抗氧化损害的保护机制，包括过氧化氢酶(Cat)，过氧化物酶(GSHPX)，超氧化物歧化酶(SOD)，GSH等，若这些自然保护机制有缺陷或活化的有害氧衍生物过多，血红蛋白和红细胞膜都将受到过氧化损害，并可造成不可逆损伤，导致红细胞破坏，发生溶血，现在认为，G-6-PD缺乏症红细胞内不断形成的过氧化物易伤性增高，其根本原因在于NADPH生成不足，并由此而导致GSH生成低下，功能性地缺乏Cat和GSHPX，抗氧化功能障碍，氧化易伤性增高。

大多数红细胞G-6-PD缺乏者无临床表现，有溶血的患者与一般溶血性疾病的临床表现大致相同，G-6-PD缺乏所致溶血性贫血有以下5种类型：

1.先天性非球形红细胞性溶血性贫血(CN-SHA) 可在无诱因情况下出现慢性溶血，常于婴幼儿期即发病，约半数病例在新生儿期以高胆红素血症起病，重型者呈慢性溶血过程，具有黄疸，贫血，脾肿大三大特征，轻型者平时贫血较轻，无明显黄疸，脾肿大，每于感染或药物诱发溶血时出现溶血危象，可见大红细胞增多，红细胞大小不均和异形，间有嗜碱性点彩。

2.蚕豆病(favism) 在蚕豆收获的季节便是发病高峰的时期，多发于小儿，母亲吃蚕豆可以通过哺乳使婴儿发病，发病急剧，多于食用蚕豆后数小时至数天发生急性血管内溶血，主要症状为倦怠，头晕，苍白，发热，恶心，呕吐，腹痛，烦渴，食欲减退，黄疸，尿色可呈茶色，红葡萄酒色，血红色，酱油色等，严重病例可有少尿，昏迷，抽搐，谵妄，脱水，酸中毒等表现，体检半数有肝大，少数病例脾大，尿检查大多有血红蛋白尿，少数表现为尿胆原及尿胆红素增多，有时可见红细胞，白细胞及颗粒管型。

3.G-6-PD缺乏所致新生儿高胆红素血症(neonatal hyperbilirubinemia due to G-6-PD deficiency) 在G-6-PD缺乏高发地区，G-6-PD缺乏是新生儿高胆红素血症的主要原因，多在出生后3天内出现黄疸，黄疸的高峰在生后4～7天出现，黄疸程度较重，一般在生后5～8天起黄疸开始消退。

4.药物性溶血(drug induced hemolysis) G-6-PD缺乏者服用氧化性药物后，可引起急性溶血，常于接触氧化性药物后1～2天起病，出现头晕，头痛，食欲减退，恶心，呕吐，倦怠，继而出现发热，黄疸，腹背疼痛，血红蛋白尿，尿色从茶色至酱油色不等，与此同时，出现进行性贫血，贫血程度不等，网织红细胞正常或轻度增加，还可出现肝脾肿大，少数严重病例可出现少尿，无尿，伴酸中毒和急性肾功能衰竭而死亡，停药后10～40天，红细胞破坏显著减慢，贫血逐渐恢复，引起G-6-PD缺乏症患者溶血的药物主要有：

(1)抗疟药：伯氨喹，扑疟喹啉，戊奎等。

(2)磺胺类药物：磺胺甲异嚼唑，磺胺吡啶，对氨苯磺酰胺，磺胺醋酰等。

(3)解热镇痛药：乙酰苯胺，氨基比林，保泰松等。

(4)呋喃类：呋喃坦啶，呋喃唑酮，呋喃西林等。

(5)其他：噻唑砜，萘啶酸，尼立达唑，三硝基甲苯，萘(樟脑)，亚甲蓝，川莲，甲苯胺蓝等。

5.感染诱发的溶血性贫血(infectious hemolytic anemia) 感染也可诱发G-6-PD缺乏者溶血发作，在感染后数天出现血管内溶血，通常表现轻微，但有时也可致严重溶血，诱发G-6-PD缺乏患者溶血的感染，常见的是细菌性肺炎，病毒性肝炎和伤寒，其他还有流行性感冒，传染性单核细胞增多症，钩端螺旋体病，水痘，腮腺炎，细菌性痢疾，坏死性小肠炎，以及沙门菌属，变形杆菌属，大肠埃希杆菌，B链球菌，结核杆菌和立克次体感染等， G-6-PD缺乏症除某些变异型可以发生慢性溶血外，大多数只有在某些诱发因素作用下才会出现溶血。

(一)治疗

红细胞G-6-PD缺乏症无特殊治疗，如无溶血不需治疗，平时应避免使用伯氨喹啉类氧化性药物及其他明确引起溶血的药物，避免食用蚕豆，出现溶血时则作必要的对症处理，大量饮水，酌情使用碱性药物使尿液碱化，贫血严重时需输血，但应避免输亲属血，由于溶血多为自限性，输血1～2次即可，如由药物诱发溶血发作，应立即停用可疑药物，有感染者应积极控制感染。

(二)预后

G-6-PDA-型缺乏者溶血发作一般是自限性的，CNSHA患者可以发生胆石症，在感染或服药后溶血期病情加剧，但血红蛋白水平仍相对稳定，几乎所有药物或感染诱导的溶血患者都可平安地恢复正常，蚕豆病和伴有核黄疸的新生儿黄疸相对较危险，但经及时治疗病死率亦极低。

本病绝大多数有诱因诱发急性溶血，故预防极为重要。

1.群体预防 在G6PD缺乏高发地区，采用群体大面积普查或婚前，产前，新生儿脐血普查是比较有效和明智的方法，以发现G6PD缺乏者。

2.个体预防

(1)去除诱因在筛查的基础上，发给一张列有禁用或慎用药物，食物等的“G6PD缺乏者携带卡”，供医生及本人参考。

(2)新生儿黄疸者：夫妇双方或任一方G6PD缺乏者的孕妇，于产前2～4周，每晚服苯巴比妥0.03～0.06g，可减轻新生儿高胆红素血症或降低其发病率;分娩时取脐血作常规筛选以发现G6PD缺乏新生儿;母产前及婴儿忌用氧化性药物或使用樟脑丸贮存衣服，母忌吃蚕豆及其制品，积极防治新生儿感染。

3.治疗

红细胞G6PD缺乏症无特殊治疗，无溶血无需治疗，发生溶血时应去除诱因，停用可疑药物，停食蚕豆，治疗感染等，轻症患者急性溶血期予一般支持疗法和补液即可奏效，溶血及贫血较重者注意水电解质平衡，纠正酸中毒，碱化尿液等预防肾功能衰竭;对严重贫血，Hb≤60g/L，或有心脑功能损害症状者应及时输浓缩红细胞，并监护至Hb尿消失;可试用维生素E，还原型谷胱甘肽等抗氧化作用，延长红细胞寿命;新生儿黄疸按新生儿高胆红素血症治疗;对CNSHA者，需依赖输血维持生命者脾切除可能有帮助，有条件者可作造血干细胞移植(HSCT)。

根据急性溶血性贫血特征，有半月内食用蚕豆史或2天内有服用可疑药物史或感染，糖尿病酸中毒等诱因存在的证据，经筛选试验或酶活性测定有G-6-PD缺乏者即可确认。

鉴别诊断

1.G-6-PD缺乏药物诱导的溶血性贫血其临床特征和某些实验特征与不稳定血红蛋白相关药物诱导的溶血性贫血相似，应加以鉴别，

2.己糖磷酸旁路的其他酶缺陷，如谷胱甘肽合成酶缺乏等而其临床表现亦与G-6-PD缺乏相似，应注意鉴别，

3.通过热不稳定试验和血红蛋白电泳来排除血红蛋白病，G-6-PD缺乏症此2项试验均正常，某些过筛试验如特别是抗坏血酸(维生素C)氰化物试验血红蛋白亦可阳性，但G-6-PD活性测定或荧光点试验仅有G-6-PD缺乏症者阳性，据此可加以鉴别，

可出现溶血危象，严重病例可有少尿，昏迷，抽搐，谵妄，脱水，酸中毒等表现，可并发肾功能损害，甚至因急性肾衰而死亡，新生儿期常并发高胆红素血症，出现进行性贫血，胆石症，肝脾肿大等。