小儿肾淀粉样变性

肾淀粉样变性又称Muckle-Wells综合征，是淀粉样蛋白沉着于多种组织器官引起各脏器功能障碍的一种少见病。淀粉样蛋白沉着于肾脏引起的病变称淀粉样变肾病，肾病综合征为其主要临床表现，晚期可导致肾功能衰竭。这种淀粉样蛋白与碘接触时发生棕色反应，象淀粉一样，因此命名。小儿也有此种病征,但比成人少见。

(一)发病原因

本病征病因尚不明，有报道认为与免疫机制有关，即继发者可能与变态反应有关，原发病例有发病家族史，为显性或隐性遗传病，本病征根据有无原发性疾病或者淀粉样物质沉着的部位,分为以下几类：

1.原发性淀粉样变性 主要侵犯脏器的顺序为心，消化道，舌，脾，肝，肾，肺。

2.继发性淀粉样变性 常继发于各种慢性感染性疾病和结缔组织疾病及代谢性疾病(糖尿病)等，主要侵犯脏器的顺序为：肾，脾，肾上腺，肝，淋巴结，胰腺等。

3.遗传性家族性淀粉样变性 由于遗传性家族性原因而发生淀粉样变性，其中最常见的是家族性地中海热(familial Mediterranean fever)。

4.局限性淀粉样变性 淀粉样物质局限性沉着在鼻咽部，下呼吸道，皮肤等部位，本节主要述及肾淀粉样变性。

(二)发病机制

1.淀粉样纤维蛋白 淀粉样蛋白是一种无定形的玻璃样透明物质，苏木精染色呈浅粉红色，刚果红染色呈砖红色，在偏光显微镜下为苹果绿色双折光现象，电镜下可见由非分支的小纤维排列而成，这些纤维最常见的特征是经X线衍射具有β-片层结构(β-pleated-sheet formation)，淀粉样纤维蛋白包括以下8种成分，其中以AL蛋白及AA蛋白为主要成分。

(1)AL蛋白(amyloid protein，light chain derived)：来源于免疫球蛋白轻链碎片，见于50%以上的原发性淀粉样变性及75%的多发性骨髓瘤患者，血清蛋白电泳可见单株峰球蛋白，主要为γ型，少数为к型，AL蛋白分子量为5000～23000D，可随尿排出，本-周蛋白属此种。

(2)AA蛋白(amyloid protein A)：与免疫球蛋白无关，其前身为血清淀粉样变蛋白A(serum amyloid protein A，SAA)，见于继发性淀粉样变性病及家族性地中海热，AA蛋白与SAA蛋白具有相同的N端氨基酸残基，但分子量不同，前者分量为4500～9200D，后者分子量为12500D，SAA蛋白在肝脏合成，血液中含量很低，在炎症发作时，SAA蛋白与由肝脏产生的C反应蛋白的浓度同时升高，SAA蛋白的产生可能与被激活的单核巨噬细胞产生的白介素-l有关。

(3)AF蛋白(amyloid familial protein)：遗传性家族性伴神经病变的淀粉样变患者，淀粉样蛋白含前白蛋白成分，这种前白蛋白与周围神经有高度的亲和力。

(4)ASC蛋白(amyloid senile cardiac protein)：含前白蛋白成分，见于家族性老年性伴心脏病变的淀粉样变患者。

(5)AE蛋白(endocrine-related amyloid protein)：此种蛋白成分见于内分泌疾患，如甲状腺髓样癌。

(6)Aβ2-微球蛋白(amyloid-β2-microglobulin，Aβ2-M)：多见于长程血液透析患者，易沉积于尺神经及腕关节附近的肌腱处，引起腕管综合征，此种淀粉样蛋白分子量约1.2万D，与β2-微球蛋白的结构相似，此种蛋白甚少沉积于肝脏，心脏或脾脏。

(7)SAP蛋白(serum amyloid pcomponent)：SAP蛋白的氨基酸残基的顺序与C反应蛋白相似，在炎症时SAP在血中浓度并不升高，此点与SAA蛋白不同。

(8)混合型淀粉样蛋白：在某些淀粉样变性病患者血中同时存在数种上述不同类型的淀粉样蛋白。

2.发病机制

(1)蛋白的过量产生：淀粉样变性病可能与机体的免疫功能异常，蛋白质代谢异常和结缔组织的变性分解有关，但现认为是由于一族蛋白质沉积所致，这组蛋白具有共同的特性，这些蛋白的过量产生有助其沉积，尤其在AL型淀粉样变性病伴发多发性骨髓瘤患者。

(2)继发性淀粉样变性病：在继发性淀粉样变性病和家族性地中海热，部分在急性期合成增加的血清AA阿朴脂蛋白可作为AA淀粉样物质沉积;在β2-M引起的淀粉样变性病，β2-M的血清水平增加，是由于产生过多或分泌或降解减少所致，但沉积与血清水平无关，而有文章认为β2-M的血清水平增加，足以在组织中积累引起淀粉样变，长程血透患者Aβ2-M沉积的可能发病机制如下：

①尿毒症血透患者：尿毒症血透患者的肾功能丧失，肾小球滤出的β2-M减少，血β2-M蓄积升高，长期应用一般透析器作血液透析者，因铜仿膜及纤维素膜对β2-M清除极少，如换用PAN膜，聚砜膜或碳酸甲脂膜透析器，因对流清除Aβ2-M蓄量增加，且膜表面对β2-M的吸附增加，可使Aβ2-M清除增加，使血中β2-M水平降低。

②透析液内毒素污染及透析膜作用：可激活单核巨噬细胞及淋巴细胞，致使细胞因子如白介素-1(IL-1)，肿瘤坏死因子(TNF)及转化生长因子(TGF)产生增加，并释放入骨基质和软骨中，促使Aβ2-M在骨沉积而致病，它们促进骨质吸收作用比甲状旁腺激素更大。

(3)分子生化特性变化：在一些淀粉样蛋白，尤其是ASC蛋白或AE蛋白，由于单个氨基酸的替代，使得沉积蛋白不同于正常的相似物，因此认为沉积可能直接与由于肽顺序的改变而引起的分子生化特性变化有关，在AL型淀粉样变，沉积的轻链常是原轻链的水解片段，偶尔为原轻链。

(4)淀粉样沉积媒介的突变和分解：由于淀粉样沉积的可能媒介的部分突变和分解，在β2-M沉积中，所涉及的蛋白质比正常的β2-M更偏酸性和高级糖基化的特征，糖基化β2-M可引起TNF-α，IL-1和单核细胞趋化呈短暂性升高。

(5)与氨基多糖和SAP蛋白一起沉积：确实所有的淀粉样蛋白常与氨基多糖和淀粉样P物质(即SAP蛋白)一起沉积，淀粉样蛋白沉积的分子机制仍在研究中。

淀粉样变性病为一种全身性疾患，除有肾脏受累外，尚有其他脏器受累;由于受累的脏器不同，轻重程度及病变部位不同，故临床表现亦不同;继发性者由于基础疾病不同，其临床表现各异，亦有全身受累不明显，而以肾受累为首发表现者。

1.肾脏的表现 超出3/4的淀粉样变患者有肾脏病的表现，肾脏受累者的临床表现分4期。

(1)临床前期：无任何自觉症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可做出诊断，此期可长达5～6年之久。

(2)蛋白尿期：见于76%患者，蛋白尿为最早表现，在蛋白尿出现之前，已能从组织中检查出淀粉样物质，半数以上者主要为大分子量，低选择性蛋白尿，程度不等，尿蛋白几乎都是白蛋白，血清球蛋白增加，尿中球蛋白增多，而且常常是本-周蛋白，24h尿蛋白量亦可达20～30g，而且小球损害的程度和尿蛋白量之间无关，即使少量的淀粉样物质沉积在肾小球，相反的亦能见到肾功能高度障碍时的蛋白尿，因此呈现肾病综合征的发病率也高，可表现为无症状性蛋白尿，持续数年之久，镜下血尿和细胞管型少见，最近统计伴高血压者占20%～50%，体位性低血压是自主神经病变的特征表现。

(3)肾病综合征期：大量蛋白尿，低白蛋白血症及水肿，高脂血症较少见，少数仅有长期少量蛋白尿，肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿,表现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛，血尿加重，蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大，肾病综合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%，一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%，患者常因衰弱和慢性感染而早期死亡。

(4)尿毒症期：继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症，肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现,少数病例有肾性糖尿，肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱，由肾病综合征发展到尿毒症需1～3年，肾小球的淀粉样沉积的程度与肾功能的相关性很差。

2.各分型的表现如下

(1)原发性淀粉样变性病：男女比例为5∶2，男性发病年龄的中位数为63岁，而女性为59岁，40岁以前者甚少，常见体重减轻，虚弱和疲乏无力，多脏器受累常见。

①肾脏受侵犯：最常见，为50%。

②心脏受侵犯：常侵犯心脏(40%)，引起心肌病变，心脏扩大，心律失常及传导阻滞，可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，为原发性AL蛋白型者的最常见死因。

③胃肠道受累：常见，胃肠道黏膜受累可引起便秘，腹泻，吸收不良及肠梗阻等症状，黏膜下血管受累可伴发消化道出血，甚至大出血致死，舌受累出现巨舌，患者言语不清，吞咽困难，仰卧时巨舌后垂而发出响亮的鼾声，胃受累时症状如胃癌，反复呕吐难以进食。

④自主或周围神经受累(19%)：表现为多发性周围神经炎，肢端感觉异常及肌张力低下和腱反射低下;尺神经损害及周围肌腱因淀粉样物沉积表现为腕管综合征;可导致自主神经功能失调，表现为体位性低血压，胃肠功能紊乱，膀胱功能失调或阳萎，老年患者中枢神经系统受累表现为痴呆。

⑤骨髓受累：可引起代偿性红细胞增多症。

⑥关节受累：表现为多发关节肿，痛，或由于骨受累表现为骨囊性变。

⑦其他：肝损害为16%，皮肤紫癜为5%～15%，平滑肌及骨骼肌受累表现为肌无力。

(2)继发性肾淀粉样变性病：肾脏病的症状常被原发病症状所掩盖，肝脾亦为主要受累脏器，肝，脾多肿大，肝区痛，重者肝功能减退，门脉压升高，可出现腹水，黄疸罕见，多见于病程之晚期，此外，肾上腺亦常受累，病变以接近髓质的皮质层最为严重，肾上腺皮质肿大，常因肾上腺静脉血栓形成而引起组织坏死，功能减退，表现为艾迪生病。

(3)遗传性家族性淀粉样变性病：遗传性家族性淀粉样变性综合征少见，其包括多种疾病，常见为家族性地中海热(Familial Mediterranean Fever，FMF)，属常染色体隐性遗传病，肾小球淀粉样变性以蛋白尿(常为肾病综合征)和进展性肾功能不全为常见，常有反复发作的荨麻疹和耳聋症状，其他有Finnish Amyloidosis等，遗传性家族性淀粉样变性病可分为肾病型，神经病变型和混合型。

(4)局限性淀粉样变性病：局限性淀粉样变性病是指淀粉样病变仅见于个别器官或组织，如大脑，心血管，皮及尿道，前两者多见于老年患者。

3.淀粉样物质沉着 淀粉样物质沉着在交感神经节和肾上腺可引起直立性低血压，沉着在近端肾小管引起Fanconi症候群，沉着在远端肾小管引起高钾性肾小管酸中毒，沉着在髓质可引起肾性尿崩症， 完整的诊断包括：淀粉样变的定性，原发病，淀粉样物质的类型，重要脏器受累程度，并发症五方面。

(一)治疗

淀粉样变的病因复杂，原发病较多，对于不同原因引起的淀粉样变以及淀粉样变累及重要脏器程度的不同，治疗原则也应有所区别，去除病因及治疗基础原发病殊为重要。

1.AL型肾淀粉样变的治疗 原先的治疗原则主要是对症，现在的研究则着重于抑制或去除异常免疫球蛋白，以达到抑制淀粉样纤维形成之目的，因AL蛋白由浆细胞生成，故目前主要是使用免疫抑制剂，一般认为环磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法仑对缓解骨髓瘤有效，可使生命延长，单用肾上腺皮质激素不仅无明显效果，相反可使肾脏损害加重，有人主张使用青霉胺，秋水仙碱，二甲基亚砜，美法仑(左旋苯丙氨酸氮芥)，确切疗效有待进一步研究，近年对激素，美法仑及秋水仙碱的研究较多。

(1)地塞米松冲击与α-干扰素综合治疗：Dhodapkar等对9例原发性淀粉样变患者使用地塞米松冲击与α-干扰素综合治疗，方法是每35天为一疗程，于疗程的第1～4天，9～12天，17～20天给予地塞米松40mg/d，3～6个疗程后给予α-干扰素(3～6)×106U/d，每周给药3次，其中有3例患者在使用α-干扰素维持治疗的第1年内仍每4～8周给予地塞米松40mg/d，4天，结果显示：9例中有8例患者有1个或1个以上的器官功能显著改善;7例伴有肾病综合征的患者中6例在3～9个月(平均4个月)内尿蛋白排泄量减少50%以上;2例伴有心功能衰竭的患者临床无显著改善，他们认为本疗法的特点是在取得良好疗效的同时不具有骨髓抑制作用。

(2)美法仑，泼尼松，秋水仙碱综合疗法：Skinner等对100例特发性淀粉样变患者进行了对照研究，患者按照分层抽样原则分成美法仑+泼尼松+秋水仙碱综合治疗组及秋水仙碱单药治疗组，结果显示100例总的平均生存时间为8.4个月，综合治疗组为12.2个月，单药治疗组为6.7个月(P=0.087)，综合治疗只对不以心脏及肾脏损害为主要表现的患者疗效较好， Kvle等将220例淀粉样变患者(包括AL型及AA型)分成秋水仙碱组(Ⅰ组，72例)，美法仑+泼尼松组(Ⅱ组，77例)，美法仑+泼尼松+秋水仙碱组(Ⅲ组，71例)，平均生存期Ⅰ组8.5个月，Ⅱ组18个月，Ⅲ组17个月，后2组与Ⅰ组比较有显著性差异(P<0.001)，在第12个月血清和尿单克隆蛋白下降者，生存期平均达50个月，不下降者则只有36个月(P=0.03)，本研究提示，美法仑+秋水仙碱，美法仑+泼尼松+秋水仙碱联合用药可显著提高疗效。

(3)美法仑强化治疗与干细胞支持疗法：Comenzo等对5例AL型淀粉样变患者进行了静脉内美法仑强化治疗(静脉内一次给药70～120mg/m2)与干细胞支持疗法(输注自体生长因子激活骨髓干细胞)相配合的临床研究，随访12～17个月后5例患者均全身情况良好，受累器官的临床表现缓解，1例表现为肾病综合征的患者尿蛋白减少50%，血清肌酐浓度无显著变化;1例表现为心肌病变者，在心脏症状改善的同时心脏下壁及间隔的厚度也变小;表现为多发性神经病变，胃扩张及肝大者都在治疗后有客观指标的缓解;3例患者在治疗12个月后，血液检查恶变浆细胞转阴，他们认为，静脉内美法仑强化治疗配以干细胞支持疗法安全有效，可使部分患者完全缓解，可同时改善受累器官功能及器质性病变，他们的系列研究结果还提示，对于AL型淀粉样变患者强化化疗与骨髓移植可使许多患者获得完全缓解，显著延长生存时间，使用骨髓生长因子(myeloid growth factors)或激活的干细胞(mobilized blood stem cell)可减少患者的病死率。

2.非AL型肾淀粉样变的治疗 AL型以外的肾淀粉样蛋白引起的淀粉样变，治疗原发疾病如结核，慢性感染等，常可使临床症状好转，近年对炎症性肠病并发肾淀粉样变治疗的研究有零星报道，Kullmann等报道1例54岁的克罗恩病患者，以肾病综合征为首发症状，给予硫唑嘌呤免疫治疗不仅肾功能恶化，而且尿蛋白也不减少，然后发生了肾性高血压，Menges等报道，一位20岁的溃疡性结肠炎患者，继发肾脏淀粉样变，表现有肾病综合征，全身水肿，在溃疡性结肠炎常规治疗的基础上，使用小剂量秋水仙碱后，尿蛋白从10g/d下降到3g/d左右，全身水肿完全消除。

3.肾淀粉样变发生急进性肾小球肾炎的治疗 肾淀粉样变发生急进性肾小球肾炎的治疗与原发性，肾小球疾病急进性肾小球肾炎类似，早期诊断并及时治疗至关重要，主要治疗措施也是激素冲击治疗，免疫抑制剂冲击治疗及血浆置换等， Watanabe等报道1例47岁女性患者患类风湿性关节炎20年后发生肾脏淀粉样变，表现为肾病综合征及急进性肾小球肾炎，血清淀粉样A蛋白浓度为83.9mg/ml，抗核抗体阳性，但抗白细胞胞浆抗体，循环免疫复合物及抗肾小球基膜抗体均阴性，肾脏组织检查显示严重坏死性新月体肾炎伴AA型淀粉样纤维沉积，在透析治疗期间给予皮质激素冲击治疗，并频繁进行血浆置换，临床症状迅速好转，报道者认为对该患者进行血浆置换疗法不仅有助于清除自身抗体，而且亦有助于清除参与血管炎及肾小球炎症反应的细胞因子，而皮质激素则可以抑制浸润的细胞产生炎症细胞因子， Moroni等报道3例淀粉样变患者病程中发生急进性肾小球肾炎，病理检查发现肾脏大量新月体形成与肾脏淀粉样变重叠，在甲泼尼龙冲击治疗的基础上，给予免疫抑制剂及皮质激素口服制剂，2例患者获得部分肾功能恢复;另1例患者因为骨关节发生化脓性感染于开始治疗后的数天内停止激素治疗，肾功能继续恶化，最后进行血液透析治疗，他们认为，在肾脏淀粉样变的基础上可以重叠毛细血管外肾小球肾炎，对这类患者早期诊断后及时治疗仍可获得某种程度的临床缓解。

4.淀粉样变并发出血及血栓形成的治疗 某些AL型淀粉样变患者可发生出血倾向，与淀粉样物质在血管壁沉积破坏血管壁，凝血机能下降[继发性凝血因子X减少，循环肝素样抗凝物质(circulating heparin-like anticoagulants)增多]及纤维蛋白溶解功能亢进有关，继发性凝血因子X减少可能是由于该因子被沉积于组织中的淀粉样纤维非特异性吸附所致，血浆输注可以暂时缓解特发性淀粉样变患者的凝血功能，但维持时间较短，最近，Beardell等研究提示血浆置换可以有效而较持久地改善淀粉样变继发性凝血因子X减少患者的凝血功能，淀粉样变继发血管栓塞性并发症时，全身给予抗凝治疗有效。

5.对症治疗

(1)肾病综合征：呈肾病综合征表现时，可予以利尿剂，高蛋白饮食。

(2)肾静脉血栓：合并肾静脉血栓时，应避免血容量的减步和脱水，肾上腺皮质激素的效果有待证明，其副作用和合并症亦需考虑，但是作为治疗本病征原发疾患，肾移植前的处置及合并肾上腺皮质功能不全时仍应给予，当出现肾功能不全时，按一般肾功能不全的疗法进行治疗。

(3)肾功能衰竭：肾功能衰竭时可进行血液净化透析治疗及肾移植术，出现肾功能不全患者可考虑用此方法，可提高患者的生存率，原发病或致淀粉样变因素不除，移植肾同样可发生淀粉样变，慢性肾功能衰竭维持性血液透析的患者，血液β2微球蛋白的清除率低，长期高β2微球蛋白血症，可并发血液透析相关性淀粉样变，使用高相容性高流量透析对β2微球蛋白的清除率及吸附率高于普通血液透析。

6.特殊疗法 对家族性地中海热可用秋水仙碱较长期地(2～3年)预防性治疗，可以降低其发作次数，1.2～1.8mg/(kg·d)，分2～3次静脉缓慢滴注，可用25%葡萄糖在生理盐水40ml稀释，发作次数减少后还要继续给药，每天维持量为0.6mg，由于本药除了可引起短暂腹泻外，还可使常染色体畸变，精子缺乏，骨髓抑制及精神抑郁症，故应慎用，本疗法只用于活动量显著受限的病儿，此外用二甲亚枫(Dimethylsulfoxide)治疗已有取得临床症状及肾功能改善的报道。

(二)预后

本病征预后不良，有待新疗法对预后有所改观，生存期与原发病及重要脏器(心脏，胃肠道，神经系统及肾脏)受累的程度有关， Rajkumar等的研究结果提示，原发性淀粉样变伴神经系统损害的患者，进行性淀粉样变是引起这些患者死亡的最常见原因，血清白蛋白浓度较高(>30g/L)的患者存活时间较长，现有的治疗措施不能改善其预后，一般认为，AL型淀粉样变患者伴有心功能或肾功能衰竭者预后最差，但Goldsmith等报道1例46岁的男性患者，肾脏AL型淀粉样变表现为严重的肾病综合征，存活时间达21年以上，该患者在确诊后先接受强化化疗，发病10年后进入终末期肾衰竭，然后成功地接受了尸体肾移植，肾存活达10年以上，仍无显著肾脏及系统性淀粉样变的表现， Jadoul等报道1例患者在成功地进行了肾脏移植10年后，其腕部淀粉样变的病理变化仍无显著改善，提示透析相关性淀粉样变即使在成功地进行肾脏移植后，原先形成的淀粉样病变也不易消退。

目前尚无有效预防措施，因继发性者常见于慢性感染性疾病，风湿病等，有效预防这些疾病无疑可减少本症的发生，Unger等研究提示，对前列腺癌患者进行雄激素拮抗治疗时，雄激素拮抗剂可能成为精索上皮细胞的刺激因子，诱发局部发生AL型淀粉样变，值得引起临床注意。

诊断

1.临床特点

(1)特点：在易引起继发性肾淀粉样变性的疾病中，出现蛋白尿，原因不明的肾功能不全，心功能不全，末梢神经障碍以及发病率不高的肾小管酸中毒，肾性尿崩症，肝脾肿大，小肠吸收不良，巨舌以及角膜晶体异常引起的视力障碍等情况下应疑及本病。

(2)γ球蛋白增高：以肾病综合征表现，而血浆蛋白电泳中的γ球蛋白>20%时,亦要疑及本病征。

(3)询问家族史：家族性因素及地理环境因素亦必须考虑，有必要时应询问家族史。

2.肾活检 根据肾活检做病理检查，标本以刚果红染色，一般光学显微镜足以明确诊断。

鉴别诊断

1.AL型淀粉样变性病与多发性骨髓瘤的鉴别 AL型淀粉样变性的骨髓检查常表现为浆细胞计数增加，且两者的淀粉样蛋白均为AL型，使其一时很难与多发性骨髓瘤鉴别，如果骨髓浆细胞数少于25%，血或尿的存在少量单克隆蛋白，无相关的贫血，高钙血症和溶骨性损害，则AL型淀粉样变性的可能性更大。

2.AA型的各病因之间要注意鉴别。

可并发高血压，体位性低血压，低蛋白血症，多尿，肾性糖尿，代谢性酸中毒，低钾血症，感染等，晚期发生尿毒症，可发生各系统的损害，并发心功能衰竭，继发血管栓塞性并发症，并发出血及血栓等等。