亚临床甲状腺功能减退症

甲状腺功能减退症(hypothyroidism，简称甲减)，是多种原因引起的甲状腺激素(TH)合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病，仅有血清促甲状腺激素(TSH)水平轻度升高，而血清甲状腺激素(FT4，FT3)水平正常，患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状，称为亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，简称亚临床甲减)，又称为轻微型甲减，潜伏期型甲减、生化性甲减和甲状腺储量减少。

(一)发病原因

亚临床甲减病因较复杂，许多结构或功能异常能够引起甲状腺激素合成障碍，引起甲状腺功能减退，主要可分为以下4类：

1.原发性(甲状腺性)甲状腺功能减退原发性甲减占大约96%，其他均属少见，其中以慢性淋巴细胞性甲状腺炎(CLT，又称桥本甲状腺炎)最常见。

依据患者伴有或不伴有甲状腺肿大，原发性甲减的病因又可分为：

(1)甲状腺不肿大：

①甲状腺先天发育异常，多有家族倾向。

②特发性：原因不明，有称此症是慢性淋巴细胞性甲状腺炎的后期。

③放射性碘或甲状腺切除术治疗后。

④头颈部肿瘤放射治疗后。

(2)甲状腺肿大：

①甲状腺激素合成障碍：系常染色体隐性遗传引起。

②由于母体内的碘化物或抗甲状腺制剂传递给胎儿致病。

③摄入碘缺乏或天然的致甲状腺肿物质如木薯引起。

④药物：抗甲状腺药物，碘化物，保泰松及锂盐等引起。

⑤慢性淋巴细胞性甲状腺炎：病因未明，可能与甲状腺自身免疫性损害有关，许多患者存在高滴度的过氧化酶抗体(TP0-A)和甲状腺球蛋白抗体(TGA)，TSH受体封闭型抗体也可能是病因之一。

2.继发性(垂体性)甲状腺功能减退 较少见，是由于垂体疾病使TSH分泌减少所致，如垂体肿瘤，席汉病，垂体手术或放射治疗以后所引起。

3.第三性(下丘脑性)甲状腺功能减退 罕见，由于下丘脑产生促甲状腺激素释放激素(TRH)的减少，使得垂体的TSH的分泌减少而引起，如鞍上肿瘤及先天性TRH缺乏等。

4.末梢对甲状腺激素作用的抵抗(RTH) 甲状腺激素通过核受体发挥生物学效应，若核受体缺乏或T3，T4与受体的结合障碍以及受体后缺陷等可导致末梢对甲状腺激素作用的抵抗，引起甲状腺功能减退。

(二)发病机制

亚临床甲减是由于甲状腺激素合成或释放有障碍，甲状腺激素减少必然减少对TSH的反馈抑制，引起TSH升高，升高的TSH刺激甲状腺肿大，增生和代偿性甲状腺激素释放增加，使血甲状腺激素恢复正常，但这是在高TSH水平下维持的甲状腺激素正常。

亚临床甲减通常无症状，然而约30%的患者表现出某些症状，仍可提示亚临床甲减的存在，如皮肤干燥(28%)，记忆力差(24%)，反应迟钝(22%)，肌无力(22%)，疲乏(18%)，肌肉抽筋(17%)，畏寒(15%)，眼睑水肿(12%)，便秘(8%)，声音嘶哑(7%)，因手术，放疗等原因所致的甲减一般无甲状腺肿大，而其他原因所致者常伴甲状腺肿大，值得注意的是，症状与甲状腺激素间存在剂量依赖效应。

1.神经行为异常和神经肌肉功能紊乱 如抑郁，记忆力下降，认知障碍和多种神经肌肉症状等在亚临床甲减患者中多有发生，还可表现为骨骼肌异常，包括血清肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸升高等，尽管甲状腺功能正常，亚临床甲减的孕妇的后代智力发育仍然减慢。

2.对心肺功能的影响 心肌密度测定发现心肌存在异常;静息和运动状态下，亚临床甲减患者的心肌收缩和舒张功能轻微受到影响;在运动负荷下，心输出量，大动脉最大流量等下降，肺功能测定表现为肺活量下降等，亚临床甲减对心肺功能的影响较轻微，虽然与甲状腺功能正常者相比有差异，但是重要的是，这种差异是否产生严重的临床损害。

3.心血管疾病的危险因素 由于亚临床甲减往往伴有血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高，以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低，被广泛地认为是心血管疾病的危险因素，有研究发现，TSH水平每升高1mU/L，TC升高0.09～0.16mmol/L，而TSH与LDL-C的关系在胰岛素抵抗的患者中更加密切，亚临床甲减患者可表现为血管内皮功能异常，如血流介导和内皮依赖的血管舒张功能受损，最新的研究发现，亚临床甲减患者大动脉硬化和心肌梗死的患病率较高。

(一)治疗 　　

未治疗的亚临床甲减可能的结局包括：心功能不全或不良的心脏终点事件(包括动脉粥样硬化疾病和心血管性病死率)，TC和LDL-C升高，全身性甲减症状或神经心理症状，以及进展为临床型症状性甲减。 　　

亚临床甲减患者的治疗，应根据患者的具体情况而定。抗甲状腺抗体阳性的患者即使血脂正常，因其发展为临床型甲减的可能性较大，因此需要治疗。但是，即使在缺乏抗甲状腺抗体的情况下，血清TSH水平升高与临床型甲减患病率增高有关。TSH浓度为4.5～10mU/L者，亚临床甲减与全身性甲减症状或心功能不全的相关性尚未确定，目前缺乏以人群为基础的研究，但是可能进展为临床型甲减的危险性较TSH≤4.5mU/L者要高，虽然不建议常规给予左甲状腺素钠治疗，但是需要每隔6～12个月随访甲状腺功能，监测TSH水平;TSH≥10mU/L者，发生临床型甲减的危险性增加，建议给予治疗，可以改善症状，降低LDL-C水平，应用左甲状腺素钠治疗后14%～21%的患者可以不发生临床型甲减。此外，妊娠妇女和伴排卵功能障碍的不孕症妇女也需要治疗。 　　

1.采用左甲状腺素钠(L-T4)替代治疗，从小剂量开始。初始剂量一般为0.05～0.075 mg/d(冠心病患者及老年患者应从更小剂量开始，0125～0.025 mg/d)，逐渐加量，直至血清TSH达到正常水平。左甲状腺素钠(L-T4)作用慢而持久，半衰期约8天。开始治疗后和改变剂量后，每6周检测1次血清TSH水平;一旦TSH水平稳定后，每年检测1次TSH;如果出现进行性甲状腺功能减退，需要增加左甲状腺素钠剂量。 　　

治疗具有3方面的益处： 　　

(1)可显著改善患者的症状、情绪、认知。 　　

(2)防止其发展为临床型甲减。流行病学资料显示，为预防1例患者发展为临床甲状腺功能减退症需要治疗4.3～14.3个患者，这与其他预防性医疗措施如他汀类治疗高脂血症类似。 　　

(3)改善血脂谱异常，对TC和LDC-C均有不同程度的降低，降低死于心血管疾病的危险，最近的一项meta分析资料显示，通过治疗亚临床甲减，TC和LDL-C分别平均下降0.2mmol/L和0.26mmol/L，但是HDL-C无明显变化。而胆固醇水平更高的患者(≥6.21mmol/L)以及因临床型甲减治疗不充分所致的亚临床甲减患者，TC下降更为明显。 　　

2.由于人群血清TSH值分布呈偏态，大部分个体TSH在正常低限;即使正常高限的TSH也会引起TC的增高，并且TC随着L-T4替代治疗后TSH水平下降而下降;即使正常高限的TSH也会表现为血管内皮功能异常，所以最佳的TSH治疗目标范围是0.5～2.0mU/L。 　　

3.对于TSH为4.5～10mU/L而有甲减症状者，医师可给予左甲状腺素钠试验性治疗数个月，同时监测甲减症状的改善，若症状明显改善可以继续治疗。 　　

4.血清T3、T4的浓度的正常范围较大，不同的生活环境和劳动强度，患者对甲状腺激素的需求和敏感性也不同，治疗应该强调个体化原则。要避免过度治疗，引起甲亢、心房颤动和骨质疏松等不良后果。 　　

5.临床型甲减在应用左甲状腺素钠治疗过程中出现亚临床甲减时，需调整药物剂量使TSH达到参考范围内。剂量调整速度需根据患者的年龄和并发疾病而定，在感觉良好的患者尤其伴心律失常或其他心脏疾病的患者中TSH的轻微升高不需要调整药物剂量。 　　

(二)预后 　　

对亚临床甲减自然病史的研究表明，57%的患者仍然是亚临床甲减，34%的患者发展为临床甲状腺功能减退，9%的患者甲状腺功能恢复正常。发展为临床甲状腺功能减退的预测因素有：抗甲状腺自身抗体阳性者;血清TSH大于20mU/L;Graves病接受放射性核素治疗者;因头面部肿瘤接受放射治疗者等。

1.筛查建议 推荐在老年人(美国临床内分泌协会)或大于35岁的人群中每5年筛查亚临床甲减患者(美国甲状腺协会);特别是孕期妇女，不孕症和排卵功能异常者;以及有甲状腺疾病家族史或个人史，症状或体检提示甲状腺结节或甲减，1型糖尿病或自身免疫功能紊乱的希望妊娠的妇女需筛查亚临床甲减。

2.治疗建议 推荐绝大多数亚临床甲减患者采用左甲状腺素钠(L-T4)替代治疗，特别是那些抗甲状腺自身抗体阳性(特别是TPO-A阳性者);有提示甲状腺功能减退的症状;有心血管疾病的危险因素;甲状腺肿大;孕妇和不孕症和排卵功能异常等患者。

3.随访建议 对于TSH轻度升高的有心血管疾病的老年人;那些TSH≤10.0 mU/L的患者;TPO-A阴性的患者，应密切随访，不需药物替代治疗。

诊断

患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状，血清甲状腺激素正常(FT4可轻度下降)，仅有TSH升高，可诊断为亚临床甲减。

1.由于T4的半衰期为7天，T3的半衰期为1天，TSH的半衰期不超过1h，若TSH升高，就表明循环甲状腺激素不足，而不表明TSH升高使甲状腺激素得到代偿(不包括TH抵抗综合征)。

2.由于亚临床甲减通常无症状，即使有提示甲状腺功能减退的症状，由于缺乏特异性，易被漏诊或误诊为其他疾病，凡有下列情况之一者，均要想到亚临床甲减的可能：不明原因的疲乏，畏寒;顽固性轻，中度贫血;反应迟钝，记忆力下降;不明原因的水肿和体重增加;顽固性便秘;血脂异常，尤其是血TC，LDL-C升高伴CPK升高等;心脏扩大，有心衰表现而心率不快，或伴心肌收缩力下降和血容量增多者。

3.如果重复测定血清TSH升高而FT4在正常范围内，应评价患者甲减的症状和体征，甲亢治疗的既往史(放疗，部分切除术)，甲状腺肿大或甲状腺疾病家族史;需回顾血脂谱;孕妇或近期希望妊娠的妇女尤其需要注意。

鉴别诊断

亚临床甲减需与缺铁性贫血，再生障碍性贫血，慢性肾炎，肾病综合征，慢性肾功能衰竭，原发性肾上腺功能不全，肥胖症，正常甲状腺性病态综合征等鉴别，通常通过临床和实验室检查可资鉴别，此外，还需与应用甲状腺素治疗的间断性依从性差，以及一些严重非甲状腺疾病的恢复期，存在抗小鼠蛋白的异种(heterophilic)抗体(此抗体在一些化验中可引起假性TSH升高)以及突变引起的TSH受体失活等导致的TSH升高相鉴别。

1.甲状腺功能正常的病态综合征(normalthyroid sick syndrome) 一些急性或慢性非甲状腺疾病会通过不同的途径来影响甲状腺激素的生成或代谢，临床表现代谢低减和交感神经反应低下，如怕冷，乏力，水肿，食欲不振，便秘等表现，测定血清T3和(或)T4低下，容易误诊为甲减，单纯T3低下称为低T3综合征，严重者还可以表现T4低下，称为低T4综合征。

当机体严重消瘦，长期饥饿，慢性疾病和严重感染，心肌梗死等疾病，体内5’-脱碘酶活性下降，而5-脱碘酶活性上升，使体内T4向T3转化减少，向rT3转化增多，甲状腺激素测定发现为T4，T3下降，但TSH不升高，其中T3下降更为明显，当原发疾病治愈后，T4，T3恢复正常，这与一般临床上常见的原发性甲减不同，后者TSH是升高的，急性心肌梗死时，T3在3～4天内下降50%，但TSH不升高，当原发疾病治愈后，T3恢复正常，鉴别低T3综合征或低T4综合征十分重要，因为它们的血清T3，T4下降是一种机体的保护性措施，人为的加服甲状腺激素制剂以提高机体的代谢率，必然会加剧原发疾病的病情。

2.慢性肾炎 甲减病人因水钠潴留表现为皮肤苍白，水肿，贫血，高血压和血胆固醇升高，有些病人还伴有尿蛋白阳性，所以常常被认为是肾病，而得不到正确的诊断和治疗，肾炎慢性肾功能不全的病人，常常会表现甲状腺激素测定异常，主要是血清T3下降，这是机体降低代谢率的保护性反应，肾炎水肿多半是可凹性，甲减水肿多半为非可凹性，甲减和肾炎都有浆膜腔渗液，但甲减的血浆蛋白正常，而肾炎的血浆蛋白是低的，甲减病人除了水肿外常常伴有怕冷，食欲低下，皮肤粗糙，心率慢，便秘等代谢低下的表现，而肾炎蛋白尿明显，临床上只要考虑到甲减，实验室检查不难鉴别诊断。

3.贫血 约有25%～30%的甲减患者表现贫血，贫血原因是多种的，甲减病人多见于女性，常伴月经量多，经期长，导致失血过多，同时食欲减低，营养不足和胃酸缺乏更加重了贫血，而贫血在中年妇女又十分常见，不被引起重视，贫血患者常常同时伴有怕冷，食欲不振，乏力等症状，所以不少甲减常常被长期误诊为贫血，而得不到准确的诊断和治疗，原发甲减的甲状腺激素是低下的，TSH是升高的，鉴别诊断并不困难，原发甲减贫血中有5%～10%患者因叶酸缺乏表现大细胞贫血，在铁剂治疗效果不好时，应考虑大细胞贫血的可能。

4.浆膜腔积液 甲减发生浆膜腔积液的原因是由于淋巴回流缓慢，毛细血管通透性增加，浆膜腔黏蛋白和黏多糖亲水性，TSH刺激浆膜腔中腺苷酸环化酶活性，从而使透明质酸酶分泌增多，引起腹水，心包积液，胸腔积液和关节腔积液，浆膜腔积液可以单独出现，也可两个或多个出现，甲减发生浆膜腔积液常常被误诊为结核，恶性肿瘤，尿毒症，心包炎和结缔组织病等，甲减的浆膜腔积液中蛋白含量高，细胞计数低，胆固醇含量和免疫球蛋白含量高，对利尿药治疗不敏感，凡遇有不明原因的浆膜腔积液病人，均应测定甲状腺激素，除外甲减的可能性。

5.特发性水肿 甲减病人的成纤维细胞分泌透明质酸和黏多糖，具有亲水性，阻塞淋巴管，引起黏液性水肿，多数表现为非可凹性水肿，病人常常因症状不特异，长期查不出原因，被误诊为特发性水肿。

6.垂体瘤 长期甲减病人，尤其是儿童患者，垂体可以表现增大，有时会被误诊为垂体瘤;原发甲减长期血T4下降，垂体TSH细胞增生肥大，致蝶鞍增大，一些女性病人由于月经紊乱和泌乳，实验室检查发现催乳素轻度升高，被误诊为垂体催乳素分泌瘤，甲减患者由于TRH升高，TRH刺激催乳素(PRL)效应比对TSH刺激效应更强，尤其在一些流产和分娩后的妇女，测定甲状腺功能就不难将垂体瘤和甲减相鉴别，有时甲减病人由于手足肿胀，唇厚舌大，声音嘶哑，手足增大，又有蝶鞍增大，会被误诊为垂体生长激素分泌瘤，但甲减病人血清生长激素水平正常，甲减病人怕冷，便秘，心率缓慢等症状是与肢端肥大症不同的，激素测定可以进行鉴别诊断。

7.抑郁症 甲减病人发生在老年人中较多，随着年龄的增长，甲减的患病率也随之上升，老年病人症状不特异，病程进展缓慢，不容易被发现，怕冷，迟钝，食欲不振，情绪低落，睡眠不好和抑郁等症状，被诊断为老年性抑郁症，对抑郁症表现的老人要考虑甲减的可能性，甲减患者单纯抗忧郁治疗不能取得满意的疗效。

亚临床甲减的孕妇其后代智力发育仍然减慢。