胰腺囊性纤维性变

胰腺囊性纤维性变又名黏滞病(mucouscidosis)，是一种婴幼儿和青少年的遗传性胰腺疾病，实则为多个外分泌腺功能失常的复合表现(complex symptom)，所涉及的器官包括胰腺，肺、肝、肠，汗腺等。1936年Fanconi首次对3例本病作出描述，并命名为胰腺囊性纤维性变。

(一)发病原因

病因尚不十分明确，通常认为系基因缺陷性，常染色体隐性遗传性疾病，由单基因或多基因异常突变所致，常染色体隐性遗传只有致病基因在纯合状态下(rr)才发病，在杂合状态(Rr)由于有正常的显性基因R存在，所以致病基因r的作用不能表现出来，但这样的个体虽不发病，却能把致病基因r传给后代，成为携带者，具有遗传因素的后代，胰腺囊性纤维性变的发生概率高达25%，男女总概率相等，本病几乎可占尸检的2%～4%。

(二)发病机制

1.发病机制

胰腺囊性纤维性变主要是胰腺外分泌功能障碍，引起的电解质紊乱，营养不良，以多个器官的分泌失调，黏液积聚和阻塞为特征的临床综合征，所波及的器官较多，表现的症状复杂，难以为简单的机制所能概括，有认为系机体内的钙离子运输出现障碍，大量的钙离子积聚在细胞浆和线粒体内，并使细胞膜钠泵功能失控，钙离子回吸收下降，高浓度的胞浆内钙离子将影响糖蛋白的转录，使其黏液糖蛋白模式发生改变，因而改变了外分泌腺分泌黏液的凝胶-溶胶状态，致其黏稠度增高，继发多器官(胰腺，肝胆，肺，小肠)的管道系统排泌障碍，堵塞。

1944年Farber报道胰腺分泌减少和胰酶(淀粉酶，脂肪酶，蛋白酶)缺乏，早期出现蛋白质和脂肪的消化与吸收障碍;并可使胎粪变成稠厚的胶样物质，造成回肠被灰白色胎粪块堵塞，约10%～15%胰腺囊性纤维性变的婴儿可发生胎粪性肠梗阻，后者将可继发肠扭转，肠坏死，肠穿孔，胎粪性腹膜炎。

在肝胆系统由于胆汁黏稠和排泌异常，出现胆汁性肝硬化和胆结石，因而继发门静脉高压症，脾大，脾功能亢进，腹水，黄疸，上消化道出血等。

由于支气管内黏液黏稠，黏液的构成和物理化学异常，黏液不易排出，产生支气管梗阻，支气管炎，支气管周围炎，阻塞性肺气肿，支气管扩张，肺功能不全，直至肺源性心脏病等一系列胰腺囊性纤维性变的呼吸系统病变。

电解质紊乱除消化不良因素之外，病人汗腺分泌过量的氯化物及钠，致使机体丢失较多的盐类，为引起电解质紊乱的重要原因之一，据报道胰腺囊性纤维性变病人汗腺的氯化物及钠的浓度比常人高2～5倍，其浓度为氯化物50～160mEq/L(正常平均27mEq/L);钠为80～190mEq/L(正常平均52mEq/L)，汗腺内氯化物及钠浓度增高的机制尚不清楚。

2.病理改变

(1)胰腺：胰腺纤维化，变硬，表面不规则，胰腺腺泡及腺管被不定形的富含钙质的嗜伊红性物质所堵塞，腺泡周围有慢性炎症反应，间质广泛纤维化逐渐取代胰腺小叶，导管呈囊性扩张，实质细胞萎缩或消失，胰岛细胞基本正常，但胰腺病变程度并非与病情成比例。

(2)肺：由于气管，支气管内大量黏稠的黏液滞留，其黏膜的纤毛受破坏;气管，支气管，细支气管呈阻塞性改变，周围有炎症反应;可同时存在肺大疱及肺不张的病理变化。

(3)肝胆：肝脏表面呈小的凹陷性或弥漫性硬化病变，小胆管黏液性阻塞及局限性胆汁性肝硬化是胰腺囊性纤维性变在肝脏的特征性表现，镜下所见肝的正常组织结构破坏，胆小管被嗜伊红物质所堵塞，其周围有炎症反应，纤维组织和胆小管增生，肝小叶被纤维组织所包围，形成多叶性胆汁性肝硬化及肝内胆管结石，胆囊壁萎缩内有浓稠的“白色胆汁”，常合并胆囊结石。

(4)肠道：小肠也存在胰腺囊性纤维性变的特殊性表现，十二指肠腺体扩大，腺上皮细胞呈扁平状，十二指肠肠腔内有黏稠的分泌液，小肠黏液腺的杯状细胞数量虽并未增加，但肠腔内仍存在浓厚的分泌液，除肠道的形态学变化外，尚发现肠黏膜内有些细胞的胞浆内酶活性降低，苯氨基丙酸和氨基醋酸的吸收减少。

(5)其他：异常的黏液分泌物可引起附睾，输精管，精囊，输卵管等生殖器官各种管道的堵塞;子宫颈黏液腺扩张，宫颈口被黏液堵塞。

其他如汗腺，腮腺等非分泌黏液性分泌腺体，并无病理学上的改变，然而其分泌液中的钠和氯离子浓度却显著升高。

开始出现症状都在一岁之内，由于胰腺发生囊性纤维性变，使胰腺的分泌量及含酶浓度显著降低，有些病例在新生儿期就有大量粪便，胎粪可呈黏稠胶状如油灰样的黑色物质，与肠壁紧密黏着，引起胎粪性肠梗阻或腹膜炎，有些则到数月后才出现显著脂肪泻，患儿的食欲良好，虽然摄入足量的膳食，体重仍不增加，生长缓慢，粪便的量多，不成形，臭味特重，每天3～6次，有些患儿可发生肝硬化，并继发低蛋白血症，水肿，贫血，眼干燥症及维生素K缺乏症。

患儿经常有呼吸道感染，反复发作，终至形成慢性支气管炎，支气管肺炎或支气管扩张症，严重者发生气胸或咯血，晚期常见呼吸衰竭，肺心病及心力衰竭。

患儿的汗液，泪液及唾液内的钠和氯化物含量增多，出汗时，水及电解质大量丢失，易致虚脱。

(一)治疗 　　

胰腺囊性纤维性变的主要病理生理改变是胰腺外分泌功能障碍;多个器官的分泌失调、黏液积聚和阻塞。因此除发生肠梗阻和门静脉高压症需要外科手术治疗以外，只能通过以对症处理为主的内科治疗。 　　

1.内科处理 　　

(1)改善胰腺功能：适当服用胰酶有助于食物吸收，胰酶制剂(胰酶或多服用方便，每次进餐前口服600～800mg，症状严重者应适当增加胰酶制剂的剂量3～4倍。注意调整婴幼儿饮食，给予低脂肪、中等量糖类、高蛋白、高热量的饮食。如服用中链三酸甘油酯、水解蛋白、葡萄糖、多种维生素(脂溶性维生素A、维生素D应给双倍剂量)、微量元素制剂、盐类。每天约需热量婴儿836J(210 cal)/kg，儿童627J(150 cal)/kg。病情严重者可给要素饮食或肠道外营养。 　　

(2)防治肺部感染：黏液堵塞支气管是呼吸系统的基本病变。鼓励咳痰、体位引流，蒸气吸入和超声雾化(加适量胰蛋白酶)吸入有助于黏稠痰液排出。若有大量黏液堵塞支气管，需行气管吸痰或支气管镜灌洗。预防性应用抗生素的意义不大，现已很少采用。一旦出现咳嗽、气促、体温上升，显示呼吸道感染，可根据口腔拭子和痰培养及其药敏试验选择用药，一般需连续给药10天左右。铜绿假单胞菌感染常是其致死性原因，应及时采用环丙沙星、羧苄西林、头孢哌酮等较广谱抗生素。因肺大疱破裂引起气胸者，应做胸腔闭式引流。 　　

(3)不完全性胎粪性肠梗阻：可采用加有胰酶的等渗盐水、平衡液灌肠，口服山梨醇、甘露醇等轻泻剂。有报道应用经稀释的泛影葡胺灌肠，认为既可做肠道X线显影有利诊断，又能稀释黏稠的胎粪，刺激肠蠕动促进排便。少年病人可应用10% N-乙酰半胱氨酸(痰易净)口服;或10% N-乙酰半胱氨酸加胰酶制剂灌肠。大多数病人通过灌肠可以解除胎粪性肠梗阻。 　　

(4)其他：1%～2%儿童病人合并糖尿病，成年人可上升至13%，需用胰岛素治疗。有胆汁性肝硬化病人，应保肝利胆。 　　

2.外科手术 　　

(1)肠梗阻:完全性胎粪性肠梗阻，合并肠扭转、肠坏死、肠穿孔者均需要手术治疗。针对胎粪性肠梗阻，可采取切开取粪块、肠造口、肠切除方法解除梗阻。 　　

①取粪块：在坚硬胎粪块处切开肠壁，取出粪块，然后用等渗液冲洗，尽量清除胎粪，缝合肠壁。 　　

②肠造口：病情危重不适宜稍长时间的操作者，可先在梗阻近端置较粗橡胶管造瘘、减压，术后并经此管灌洗黏稠的胎粪。如果病情许可时，先在梗阻的肠襻进行切开取除粪块，然后将其提出作双筒式肠造口或Mikulicz回肠造口。 　　

③肠切除：有时胎粪极度黏稠，难以取出，可将贮有大量胎粪的梗阻肠曲切除后吻合(Bishop-Koop回肠-回肠端侧吻合术)。但需注意胎粪性肠梗阻的肠壁甚薄，肠吻合非常困难，宜慎行之。 　

(2)门静脉高压症：发生食管胃底静脉曲张出血的儿童，应及时施行门-体静脉分流术。脾大、脾功能亢进病人有手术指征。 　　

(二)预后 　　

若听其自然，大都在婴儿时期死于肺炎或右心衰竭。如早期治疗预后较好。

本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

临床上有消化道吸收不全及慢性呼吸道疾病同时存在的病例，就应考虑此病的可能，以下几点可以作为诊断的重要线索：

1.90%的病例有胰腺功能不足所致的脂肪泻及营养不良，十二指肠液中各种酶缺乏，胰蛋白酶缺乏。

2.阻塞性肺气肿及双肺慢性支气管肺炎，且反复发作。

3.汗液内氯化物及钠明显增高。

4.有家族史。

5.有肝硬化，门脉高压。

肝穿活检为胆汁性肝硬化及胆结石形成。

有报道一般在10岁以前可获正常生长发育，但10岁以后常因营养不良和慢性阻塞性肺疾病的加重而影响其生长发育。

由于胰腺的囊性纤维性变，约有13%的成年病人可以引起糖尿病;也容易发生急性胰腺炎。