(一)发病原因
普通型HE多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，SAO，HPP为常染色体遗传病。
(二)发病机制
1.分子病变 HE的原发病变是膜骨架的异常，主要涉及膜骨架水平方向相连接的蛋白，即：膜收缩蛋白-膜动蛋白-4.1蛋白-膜收缩蛋白，在正常细胞膜中，膜收缩蛋白90%以上以四聚体形式存在(α链与β链构成二聚体，两个二聚体通过对接形成四聚体)，二聚体不超过5%，在HE患者的细胞膜中，膜收缩蛋白含量大多正常，但结构异常，不能相互连接，主要以二聚体形式存在(正常人只占5%～8%)，不能形成四聚体，缺乏四聚体的膜骨架稳定性降低，膜中二聚体的含量直接与膜的不稳定性相关，根据引起膜收缩蛋白不能形成四聚体的原因，可将膜蛋白异常分为：
①膜收缩蛋白(包括α链与β链)异常;
②4.1蛋白异常;
③血型糖蛋白C(或D)异常，70%～80%的HE有上述1种或多种膜蛋白异常。
(1)膜收缩蛋白：膜收缩蛋白异常是由于α链，β链或两链同时存在缺陷所致，α链异常最常见，目前已发现20余种突变，α链突变主要发生于N端Ⅰ区内的106个氨基酸中的1个，导致胰蛋白酶的水解位点发生改变，这个片段变小，影响二聚体之间的对接点，不能形成四聚体，例如：αI/74突变导致α链N端部分氨基酸被水解形成分子量为74kD的不完整α链(正常MW：80kD)，αI/65突变形成分子量为65kD的α链，这些不完整的α链与β链可形成二聚体，但不能相互对接形成四聚体，此类异常是由于基因变异所致，最近发现α链的Ⅱ区也可发生异常，20%～30%的无症状性HE由此类突变所致，一般而言，α链异常决定二聚体对接能力，即二聚体与四聚体的比例，而膜中二聚体的含量与临床严重程疫呈正相关，从这点看,αI/74最重，αI/50或αI/40次之，αI/65再次，α链异常是否出现临床症状还取决于膜骨架中膜收缩蛋白的总量以及异常膜收缩蛋白所占比例，在普通型HE,膜收缩蛋白总量正常,二聚体含量低，异常膜收缩蛋白占膜收缩蛋白总量的25%～50%;在HPP，膜收缩蛋白总量减少(可降低30%)，二聚体含量高，几乎所有膜收缩蛋白均异常，HPP中膜收缩蛋白含量降低可能是由于α链合成减少或α链在与β链结合之前被降解。
α链异常的另一形式是αLELY变异(α链基因的低表达等位基因)，αLELY突变所形成的α链分子量仅为40kD，缺乏与β链结合的能力，其主要缺陷在于α链基因的第45个内含子发生异常，影响mRNA剪接，跳过部分第46个外显子，使这段不能表达，而这正好是与β链成双配对的关键段，这种α链是无效的，但一般无临床表现，因为正常α链的生成远超过β链，即使有一部分α链无效，也无影响，但若合并α链基因的其他突变则可有其他明显的椭圆形红细胞病变，在某些人群中，αLELY的携带者可高达36%～51%。
β链C端的异常也可影响四聚体的形成，β链的点突变在杂合子中很少有意义，但在纯合子中，可引起明显的异形细胞，另外，β链异常可影响与锚蛋白的结合。
(2)区带4.1蛋白异常：20%～40%的HE由4.1蛋白缺乏所致，一小部分为4.1蛋白功能异常，4.1蛋白的正常功能是加强膜收缩蛋白与膜动蛋白的结合，因此，它的异常可影响膜骨架的稳定性，在杂合子，4.1蛋白约减少一半，临床表现为具有轻度溶血的普通型HE或球形细胞性HE;在纯合子，4.1蛋白可完全缺乏，临床表现为具有明显溶血的HPP，4.1蛋白缺乏的程度与细胞变形性降低和机械脆性增加有关。
(3)血型糖蛋白C异常：血型糖蛋白C和D(D为C的变异型)缺乏所致HE非常少见，临床一般为普通型HE，症状轻，渗透脆性轻度增加，实际上是轻度隐性型球形HE，外周血椭圆形细胞少见甚至缺乏，缺乏血型糖蛋白C的红细胞常同时有蛋白P55的缺乏，且4.1蛋白含量也减少，缺乏血型糖蛋白A或B的红细胞形态和功能则均正常。
(4)其他：口形细胞HE(东南亚卵圆形红细胞增多症)主要与区带3蛋白异常有关，已经发现，在编码区带3蛋白的DNA中缺少27个核苷酸，导致区带3蛋白的胞质和跨膜区连接处的第400～408个氨基酸丢失。
HE膜蛋白的变化各国报道有些不同，Miraglia等(1994)报道在意大利28个家族61例HE中，18例(29%)有4.1蛋白部分缺乏，31例(51%)有膜收缩蛋白二聚体增多，12例(20%)未见异常，4.1蛋白缺乏者病情较轻，而膜收缩蛋白二聚体增多者轻重不一，严重程度与二聚体量及膜收缩蛋白含量有关;而八幡义人等(1994)报道的在日本的16例HE中，13例为4.1蛋白部分缺乏，膜收缩蛋白β链的突变虽罕见，但全球报道的7例中有2例在日本。
2.椭圆形红细胞形成的机制 HE形成椭圆形红细胞的机制不清，正常红细胞在老化过程中也能形成椭圆形细胞，HE的红细胞只有从骨髓释放入血循环后才能形成椭圆形，有核红细胞和网织红细胞形态正常，正常红细胞在通过毛细血管或受到切变力作用时，形态也可呈椭圆形，一旦通过毛细血管或外力消失，则又可恢复正常形态，实验证明当这种机械性作用持续时间太长，则变形的红细胞不能恢复正常形态，这提示红细胞受到外力作用时，膜骨架蛋白可能逐渐产生重新连接，使细胞形态发生改变，但可以复原，推测HE患者的红细胞膜骨架蛋白的水平连接存在缺陷，因此，细胞在经过微循环时在一定的切变力作用下，膜骨架蛋白发生重新连接，变成椭圆形的细胞，但外力去除后不能恢复正常，至于膜骨架稳定性减弱，业已证实：肯定与膜骨架蛋白异常有关，细胞易在外力作用下破碎，因此，病情越重，异形细胞和破碎细胞均愈多。
法国Lecomte等根据61个家族113例HE分析指出：溶血严重程度与膜收缩蛋白二聚体所占比例相关，超过40%～50%者常有严重溶血，需脾切除;而二聚体含量的多少又取决于突变位点，以及膜中变异膜收缩蛋白的含量，膜机械脆性增加与未形成四聚体的二聚体含量增多有关，而红细胞变形性则与变异膜收缩蛋白的量有关，至于与红细胞形态的关系，似乎α“I/65”突变型的椭圆形红细胞数量最多。
在各型HE中，大多数椭圆形红细胞在脾脏被破坏，少部分在肝脏和骨髓中破坏，这可解释脾切除可减轻溶血。
HE最主要的特点是外周血中椭圆形红细胞大于25%，但其临床症状及血液学改变在不同类型的HE中差异很大，由于临床表现与分子病变之间尚未找到足够的相关性，因此目前只能根据临床表现和实验室检查进行临床分型，国际上较通用的临床分型方法见表1。
普通型(或轻型)HE最常见，尤其在非洲人群，为显性遗传，杂合子携带者全无症状，无贫血，无脾大，检查可见网织红细胞稍增高，但很少大于3%，外周血片椭圆形红细胞增多，常超过40%，分子病变大多为膜收缩蛋白缺陷，其次为4.1蛋白缺陷，极少数为血型糖蛋白C缺乏，10%～15%的普通型HE杂合子可同时有膜收缩蛋白α“LELY”遗传，如此则有明显溶血，椭圆红细胞及破碎红细胞相应增多，纯合子的普通型HE则病情严重，表现如下型(HPP)。
遗传性热变性异形红细胞增多症(HPP)较少见，为隐性遗传，膜收缩蛋白自身连接发生严重缺陷，有中，重度溶血性贫血，可见明显的破碎红细胞，畸形红细胞，红细胞对热敏感(45～46℃即破碎，正常红细胞要49℃)，重症者膜收缩蛋白也减少，脾切除可减轻但不能完全纠正贫血。
球形椭圆形红细胞增多症是较少见的体细胞显性遗传病，具有HS和HE双重特征，主要见于欧洲，有轻，中度贫血，血片中可看到较圆的椭圆形红细胞和少许球形红细胞，渗透脆性增加，与发生溶血的其他类型HE不同的是有溶血但血片中一般没有畸形细胞及红细胞碎片，脾切除有效，有的患者是由于膜收缩蛋白β链的C末端短缺，其他病人的分子病变不详。
东南亚卵圆形红细胞增多症为体细胞显性遗传病，在美拉尼西亚，印尼，马来西亚，菲律宾等地土著人中发病率可高达30%，而在其他地区少见，本病杂合子(纯合子不能生存)的血细胞形态学特点是有些红细胞有一棒状将中央浅染区横切为二，这种细胞的膜特别坚硬，这是由于变异的区带3蛋白(浆内段与膜内段交接处缺少9个氨基酸)在膜中聚集所致，疟原虫不能侵入这种坚硬的细胞，奇怪的是细胞变形性差，但只有轻度溶血，一般无贫血。
依据临床表现，红细胞形态和家族调查，绝大多数HE可得到明确诊断，HE外周血椭圆形红细胞数量绝大多数均大于25%，一般可达60%～90%，棒状细胞可超过10%，椭圆形红细胞也可见于部分正常人，但其数量很少超过15%，一般少于5%，且棒状细胞罕见。
椭圆形红细胞也可见于其他血液系统疾病如：铁缺乏，骨髓纤维化，骨髓病性贫血，骨髓增生异常综合征，巨幼细胞贫血，地中海贫血，丙酮酸激酶缺乏症等，但上述疾病除椭圆形红细胞外，多有其他特殊的异形细胞和临床征象，不能依据椭圆形红细胞的数量鉴别HE与上述疾病，最可靠的依据是家族调查。
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