乙型肝炎病毒相关性肾炎

乙型肝炎病毒相关性肾炎(hepatitis B virus associated glomerulo -nephritis，HBV-GN)定义为慢性HBV感染导致的免疫复合物性肾小球疾病，以蛋白尿为主要表现，可伴有镜下血尿，部分病人可发展至肾功能不全和尿毒症。它是我国儿童常见的继发性肾小球疾病，也是儿童膜性肾病的主要病因，随着免疫功能的发育和健全，部分病人可自发缓解。成人也可发病，但很少自发缓解，预后较儿童为差。

(一)发病原因

乙肝患者或HBV携带者并发肾脏损害的原因，可能是HBV直接 感染肾脏或感染导致自身免疫致病;另外，乙型肝炎病毒抗原与抗体可形成免疫复合物，抗原抗体复合物均可致病，HBV是直径为42～45nm的球形颗粒(dane颗粒)，为DNA病毒，由双层外壳及内核组成，内含双股DNA及DNA多聚酶，其中一条负链为长链，约3.2kb，另一条正链是短链，约2.8kb，长链DNA上有4个阅读 框架，分别编码HBsAg，HBcAg，HBeAg，DNA多聚酶和X蛋白，乙型肝炎病毒相关性肾炎中，沉积于肾小球毛细血管壁的主要是HBsAg和HbeAg，Ozawa和Hattor已分别从HBV-GN病人的肾组织中洗脱并找到抗HBsAg抗体和抗HBeAg抗体;免疫电镜显示上述HBV抗原与免疫球蛋白是沉积在肾小球同一位点上的，这些结果均支持HBV-GN是由HBV抗原成分引起的一种免疫复合物性肾炎。

(二)发病机制

乙肝患者或HBV携带者并发肾脏损害的发病机制尚未完全清楚，目前有以下几种解释：

1.HBV抗原与抗体复合物致病 经免疫病理证实，HBV相关肾炎的肾损害与沉积于肾小球的HBV免疫复合物造成的免疫损伤有关，近年研究证实慢性活动性肝炎及迁延性肝炎均可形成免疫复合物，不仅在肾小球内存在HBsAg，在一些多关节炎和血管炎病人的关节及毛细血管壁内也发现含有HBsAg的免疫复合物，有人在肾小球肾炎病人的肾小球内证实存在HBsAg，同时在血液中也测到高浓度的HBsAg，说明这种肾小球肾炎具有特异性免疫发病机制，HBV的多种抗原(HBsAg，HBcAg，HBeAg)均被从肾小球肾炎患者的肾组织中检出，多数学者认为HBV抗原所致的免疫复合物在某些病理类型的肾小球疾病的发病机制中确实具有重要意义，如HBsAg是我国膜性肾炎(MN)及其他肾小球疾病患者肾组织中主要的检出抗原，HBsAg参与MN发病的途径，推测有以下两种可能：

(1)HBsAg的沉积来源于血循环，沉积于肾组织内的HBsAg不是完整的病毒外壳，而是HBsAg的片断。

(2)HBsAg来源于肾组织内病毒蛋白的局部表达，与来源于血循环中的相应抗体结合，形成原位免疫复合物。

2.HBV感染导致自身免疫致病 HBV在肝细胞内繁殖，可能改变自身抗原成分，并随肝细胞破坏而释放入血;HBV可直接侵犯淋巴细胞及单核细胞，从而引起免疫功能紊乱，HBV感染后体内出现多种自身抗体，如抗DNA，抗肝胞脂蛋白抗体，这些都证实了自身免疫的存在，自身免疫致病可导致肾炎发生。

3.HBV直近年来的研究发现，肾组织中检出HBV DNA，提示HBV直接感染肾组织而致病的可能性，国内周士东等发现HBVAg除沉积于肾小球外，肾小管常有阳性表达，尤其是HBcAg，并发现HBcAg阳性组的肾炎病变明显重于阴性组，认为HBVAg的存在可能导致T细胞的攻击造成组织损伤。

乙型肝炎病毒相关肾炎的临床表现呈多样性，多变性，可表现为肾病综合征，单纯性蛋白尿，血尿及蛋白尿等，小儿以肾病综合征为多见,重症者还可出现急性肾炎综合征或肾功能衰竭。

临床上肾损害常继发于几个月或几年的肝病发作，而在流行区域乙型肝炎病毒常常是垂直传播，病人常没有前驱肝炎病史，一般多隐匿起病，往往在偶然查尿时被发现，发病期多在学龄前及学龄期，**明显多于女孩，在肝炎发作时可以出现无症状蛋白尿和镜下血尿以及血清病样综合征，不同程度的蛋白尿波动性较大，时轻时重，这种无症状性蛋白尿和血尿，可在低蛋白血症前长期存在，大多数肾损害可发展到肾病综合征，低蛋白血症可有体液潴留及其他肾病综合征表现，据报道约61.3%表现为肾病综合征，但对肾上腺皮质激素治疗一般无反应，血尿常持续存在，往往蛋白尿阴转后镜下血尿仍可持续一段时间，部分病人在此基础上出现发作性肉眼血尿，水肿多不明显，且无明显尿少，但也有少数患儿呈明显凹陷性肿，并伴有腹水，高血压多不明显，主要见于病变为膜增生性肾炎者，乙型肝炎病毒相关肾炎患者可表现为非黄疸性急性肝炎发作，或者是临床表现不明显的肝病发作，多数患者肝脏病变呈慢性良性病变，尿沉渣检查异常，但肾功能一般正常，特别是年龄小于12岁者，血清转氨酶活性中度升高，波动在100～200U/L，血清碱性磷酸酶的活性也可升高，肝活检标本多为良性慢活肝的特点，偶尔肝活检基本正常或有肝硬化表现，本病随着时间推移常无明显加重倾向，特别是儿童患者，甚至 可没有症状，肝功能检测只有轻微异常，在临床上一般肝脏病变轻微，反复出现的肝肾综合征在乙型肝炎病毒相关肾炎极少见，总之，明显的肝病表现在乙型肝炎病毒相关肾炎是不常见的。

(一)治疗

目前对HBV相关肾炎无特殊有效疗法，对大多数患者的治疗主要是限盐，利尿，控制肾综相关症状，本病的治疗应从以下几方面着手：

1.一般治疗 包括低盐饮食，适量优质蛋白饮食;水肿明显时应利尿，给予各种口服利尿剂，严重水肿时可静脉应用呋塞米(furosemide，速尿)1～2mg/(kg·次);有高血压时应予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.25～0.5mg/(kg·次)，3～4次/d次或ACEI类药物口服治疗，如卡托普利(captopril，巯甲丙脯酸)1～2mag/(kg·d)，2～3次/d。

2.抗病毒治疗 主要有干扰素α(α-interferon)，阿糖胞苷(Ara-A)，拉米呋定(lamivudi-he)等，目前应用干扰素α治疗HBV-GN取得明显效果，且远期作用尤佳，剂量为干扰素α 20万U/(kg·次)，隔天肌注或皮下注射1次，疗程不少于半年，几乎均能收到较好疗效，往往在用药4月左右能促使HBeAg阴转，少数患儿在治疗10个月左右还能使HBsAg阴转，蛋白尿均能明显阴转或明显减轻，该药注射初期可出现发热，流感样症状等副作用，一般几天后即消失。

阿糖胞苷(Ara-A)也系抗病毒药物，剂量为15mg/(kg·d)，缓慢静脉滴注，2周为一疗程，还可并用胸腺素以增加疗效，剂量为0.2～0.5mg/(kg·d)，1次/d，疗程半年，阿糖胞苷(Ara-A)不良反应大，疗效不及干扰素α，因此现已被干扰素α(α-INF)取代，拉米呋定(lamivudine)为新的核酸类抗病毒药，年长儿童100mg/d口服，疗程半年以上，对乙肝疗效与干扰素α(α-INF)接近，用于治疗HBV-GN较少，疗效有待更多资料确定。

3.肝炎的治疗 选用保肝降酶药物，如水飞蓟宾(益肝灵，利肝素)，奥拉米特(阿卡明)，门冬氨酸钾镁，能量合剂和多种维生素等。

4.肾炎的治疗 治疗上与一般原发性肾小球肾炎相同，应用肾上腺皮质激素与免疫抑制治疗一直存在争议，对轻～中度蛋白尿的患者应尽量避免使用肾上腺皮质激素及免疫抑制剂，以免加重病毒复制，对表现为大量蛋白尿的HBV-GN，有人试用泼尼松短程疗法以减轻蛋白尿，但近年来研究认为HBV-GN对皮质激素多无任何效应，而且远期临床观察表明肾上腺皮质激素有弊无利，因此，应禁止单用肾上腺皮质激素治疗，免疫抑制剂更不宜轻易使用，如无明显禁忌而肾病综合征较重时，可在密切监测下给予皮质激素治疗，如肝功能正常可同时给予细胞毒药物，出现进行性肾衰，部分患者需要血透或肾移植。

5.抗血小板聚集药 双嘧达莫(潘生丁)5～8mg/(kg·d)，分3次口服。

6.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 可选用卡托普利(captopril)0.5～1mg/(kg·次)，2～3次/d;或依那普利2.5～5mg/次，2～3次/d;西拉普利5～10mg/d，1次/d;福辛普利5～10mg/d，1次/d;贝那普利5mg/d，1次/d等，对降低蛋白尿，保护肾脏有一定效果。

7.中医中药 中药在护肝治疗及抑制HBV增殖上有一定效果，作者曾试用三普乙肝健，A，B片各2～3片/次，3次/d，治疗3～6月，收效尚满意;此外，亦可选用乙肝宁及乙肝解毒胶囊长期口服还可选用保肝降酶药物，如水飞蓟宾(益肝灵，利肝素)，奥拉米特(阿卡明)，门冬氨酸钾镁，能量合剂和多种维生素等。

(二)预后

乙型肝炎活动的患者，肾损害可伴随乙型肝炎病毒血症持续数年，在部分患者，肾损可在数月或数年内加重，最终导致慢性肾功能衰竭，需要血液透析，肾移植治疗，部分患者可有持续性蛋白尿而无进行性肾损害，蛋白尿严重时可致肾病综合征，相反蛋白尿也可以一定程度减轻及临床静止数年，成人特别是成人肠道感染乙型肝炎者，1/3和更多的患者有进行性氮质血症，最终导致肾衰，需要透析维持。

新生儿及儿童肾损预后较好，仅10%有进行性氮质血症和肾衰，儿童患者肾损可自发消退，伴随着肝病活动终止及肾损消退，蛋白尿消失，患者无乙型肝炎活动标志物，血HBsAg阴性，血清HBsAb可检测到，这种情况在成人罕见。

本病预防关键在于积极防治乙型肝炎，特别是母婴垂直感染，近年对乙型肝炎疫苗研究取得较大进展，并已被列为计划免疫程序广泛应用，为乙肝防治创造良了好条件，为防止母婴垂直感染，而接受乙肝疫苗接种者的长期随访观察，53例中47例(89%)5岁以后HBs抗体阳性，未发现HBs抗原阳性者，收到较好效果，相信在不久的将来，随着乙型肝炎的控制，本病发病率必将下降。

诊断

目前对HBV相关肾炎尚无统一诊断标准，乙型肝炎病毒相关肾炎的诊断，除符合乙型肝炎的诊断外，在临床上确诊应具备以下四条：

1.有蛋白尿或血尿，肯定有免疫复合物肾炎存在。

2.乙肝病毒抗原(HBAg)血症，如血清HBsAg阳性。

3.在肾组织中证实乙肝病毒或其抗原的沉积(如能发现HBV-DNA或HBeAg提示乙肝病毒在肾组织中复制)。

4.肾活检证实为肾小球肾炎，并可除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病。

其中第4点为最基本条件，缺其不可，鉴于我国为乙肝的高流行区，且肾小球肾炎也是我国常见病，为避免漏诊，在肾小球肾炎病人中，应常规做HBV抗原 检查，此外，我国HBV携带者发生率高，血清HBsAg阳性的肾小球肾炎病人不一定就是HBV相关肾炎，很可能血清HBV抗原阳性者发生了其他病因所致的 肾小球肾炎或原发性肾小球肾炎，应注意识别，由于我国小儿原发性膜性肾病很少，故小儿血清HBV标记物阳性，肾活检为膜性肾病即可诊断为HBV-GN，由 于我国为HBV的高感染地区，肾活检常规检测HBV标志物，对乙型肝炎相关性肾病的早期诊断及合理治疗有十分重大的意义。

另外，本病诊断可参考1989年10月在北京召开的乙型肝炎(简称乙肝)病毒相关肾炎专题座谈会的意见。

诊断条件：

①血清乙肝病毒标志物阳性。

②患肾小球肾炎并除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病。

③肾组织切片中找到乙肝病毒(HBV)抗原或HBV-DNA。

④肾组织病理改变为膜性肾炎。

说明：符合第①，②，③条即可确诊，不论其肾组织病理改变如何;符合诊断条件中的第①，②条且肾组织病理确诊为膜性肾炎时，尽管其肾组织切片中未查 到HBV抗原或HBV-DNA，可作为拟诊;我国为HBV感染高发地区，如肾小球疾病患者同时有HBV抗原血症，尚不足以作为HBV-GN相关肾炎的依 据，应注意鉴别诊断。

鉴别诊断

乙肝相关肾炎需与其他病因所致肾炎相鉴别，如系统性红斑狼疮肾炎，特发性膜性肾病，链球菌感染后肾小球肾炎等。

1.狼疮性肾炎 诊断HBV相关性肾炎首先必须排除狼疮性肾炎，较多的狼疮性肾炎患者肾组织活检中可见有HBsAg沉积物，与HBV相关性肾炎的病理相似，但狼疮性肾炎等无乙型肝炎的临床依据，HBsAg的沉积物是非特异性滞留或是导致狼疮性肾炎的依据，其意义目前尚不清楚，且狼疮性肾炎的临床与病理表现复杂，常表现为多系统的广泛损害，可综合其临床表现，以及检测狼疮细胞，抗核抗体，Smith抗体和肾组织活检加以鉴别。

2.特发性膜性肾病 特发性膜性肾病多发生于儿童，于儿童HBV相关性肾炎相似，但除临床表现外，在肾脏病理表现方面二者并不完全一致，特发性膜性肾病其膜性病变极少伴有系膜区沉积物，亦未发现内皮下有沉积物;而HBV-MN其膜性病变多样伴有系膜区免疫复合物沉积，部分伴有内皮下沉积，且其系膜细胞有结节性增殖，电镜下可见内皮下有无免疫复合物沉积，可作为二者的鉴别方法。

有肾功能不全，高血压，慢性肝炎，个别可发生肝功能衰竭。