纵隔非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤不是单纯的一个疾病整体，从形态学和免疫学特征来看，非霍奇金淋巴瘤是单克隆扩展的结果，其组成上的优势恶性细胞可来源于淋巴细胞整个分化进展的不同阶段，保持有与其分化位点相应的正常细胞极其相似的形态、功能特征和迁移形式。

(一)发病原因

一般认为有以下几种原因：

1.病毒感染 非霍奇金淋巴瘤有地理分布的特点，1958年在乌干达儿童中发现几例淋巴瘤病例，同时在巴布亚新几内亚也有类似的报道，后来才认识到可能是EBV病毒感染所致，1977年日本学者报道以皮疹，肝脾大，血钙增高为特点的淋巴瘤病人，后证实是C型反转录RNA病毒，也称人T细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)，同时还发现HTLV-2病毒也可引起非霍奇金淋巴瘤，它也是一种反转录病毒，类似HIV病毒，最近从患有AIDS的B细胞和T细胞淋巴瘤病人体内分离出一种新的疱疹病毒，被认为是人B细胞淋巴肉瘤病毒或人疱疹病毒，与EBV无任何关联，1984年一项研究表明90个AIDS病人最后发展为非霍奇金淋巴瘤，几乎均为B细胞肿瘤，因为在HIV感染病人中B淋巴细胞会有过度增殖，但激发原因不明，EB病毒和巨细胞病毒被认为是可能的原因，类似于HTLV-1感染。

2.遗传学异常 通过细胞遗传学研究发现，非霍奇金淋巴瘤病人存在染色体方面的异常，因而成为恶性淋巴瘤患病的高危群体，非霍奇金淋巴瘤最常见染色体易位表现为t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;q32)，在染色体结构中超过60%的断点集中在14q32，遗传学分析的结果表明，其结构的改变与恶性淋巴瘤之间为非随机性关系。

3.免疫缺陷性疾病 严重临床免疫缺陷的原发免疫缺陷性综合征(PIDS)，是人类发生恶性肿瘤的最高危险因素之一，而继发于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的获得性免疫缺陷性疾病，或同种器官移植和某些非肿瘤性疾病医疗所导致的免疫持续抑制状态，造成了淋巴增生性疾病的发生明显上升，1990年国际抗癌联盟报道，对超过16000例肾移植，长期服用免疫抑制药物病人的随访观察表明，非霍奇金淋巴瘤的发病危险性增加了32倍。

(二)发病机制

由于原发于纵隔的非霍奇金淋巴瘤主要是下列两类，现分别描述：

1.大细胞淋巴瘤 大细胞淋巴瘤有时也称硬化性弥漫性大细胞淋巴瘤，近年来应用表型及基因探针技术追踪其来源和分化，证单一的大细胞组成，细胞大，胞质丰富，核呈圆形或卵圆形，染色质明显而分散，核仁突出，机化性硬化较少，可能与肿瘤坏死有关。

(1)T细胞免疫母细胞肉瘤：表现出更多的外周T细胞淋巴瘤的特征，细胞表现为多形性，从体积小核卷曲的淋巴样细胞到大细胞都有，大细胞胞质丰富，大而分叶的细胞核，核仁明显，基质富含毛细血管后小静脉，有明显的细小网状胶原纤维，机化性硬化虽然不很明显，见不到滤泡中心细胞淋巴瘤所具有的粗大的互相交错结合的纤维束，T细胞免疫母细胞肉瘤可表达高分化T细胞抗原，但不表达TdT(早期表现型)，这一点与淋巴母细胞瘤正相反。

(2)伴有硬化的滤泡中心细胞瘤：有别于全身性滤泡中心细胞淋巴瘤，它是B细胞表现型，伴有局限性硬化区，这种肿瘤更常见于女性，好发于30岁左右(许多非霍奇金淋巴瘤好发于50～60岁)，常伴有上述腔静脉梗阻及淋巴瘤症状，易在纵隔内向周围浸润，细胞谱系为B细胞型，分化明显不同，从表面免疫球蛋白阴性的早期B细胞，到分化末期的浆细胞型，实际上这种肿瘤有些是原发性胸腺B细胞淋巴瘤，肿块位于纵隔，常引起上腔静脉综合征，B细胞型有侵犯性，常有更广泛的胸腔内外侵袭，尽管非霍奇金淋巴瘤出现于任何年龄组，但纵隔占位多见于年轻人，大多<35岁。

2.淋巴母细胞淋巴瘤 淋巴母细胞是一个沿用了血液学中的习惯用语存在已久的名词，并没有表明它在淋巴细胞分化发育中的地位，“淋巴母细胞瘤”的概念也比较混乱，狭义上仅指T细胞的一小部分，“淋巴母细胞瘤”的共同特点如下：

①来自“淋巴母细胞”，即在成人淋巴组织中没有相对应的一种细胞，这也是与其他各类淋巴瘤所不同的特点;

②瘤细胞皆中等大，胞质少，核染色质粉尘样细，核仁不显著，核分裂象容易找到，由于瘤细胞的高度转换率，病变中往往可见“满天星现象”(肿瘤组织中散在有细胞碎片的巨噬细胞);

③常常侵犯末梢血而成为白血病。

淋巴母细胞淋巴瘤：40%～80%的淋巴母细胞淋巴瘤病人表现为原发性纵隔占位，一般认为来源于胸腺组织，为具有浸润性表现的前纵隔占位，可侵犯骨髓并经常演变为白血病，淋巴母细胞淋巴瘤的特征如下：

(1)发病时已为晚期病变，91%的病人为Ⅲ期或Ⅳ期病变。

(2)有早期骨髓损害，常发展为白血病。

(3)肿瘤细胞显示T淋巴细胞抗原。

(4)早期向软脑膜转移。

(5)最初对放疗有反应，但大部分病人会复发。

淋巴母细胞淋巴瘤在组织学上可分为扭曲核淋巴细胞型，非扭曲核淋巴细胞型和大细胞型，其中扭曲核淋巴细胞型 和非扭曲核淋巴细胞型首先侵犯纵隔，在大多数淋巴母细胞淋巴瘤中，有中间分化(CD1+，CD4+，或CD8+)或成熟(CD3+)的T细胞存在(分别为62%和32%)，那些有T细胞中间分化的病人常有纵隔肿块，急性T淋巴细胞白血病与淋巴母细胞淋巴瘤有相似的形态学和临床特点，接近70%的病人有纵隔占位。

原发性纵隔非霍奇金淋巴瘤发病率<20%，在T淋巴母细胞淋巴瘤中，纵隔淋巴结肿大是常见的首发症状，发生率>50%，与霍奇金淋巴瘤不同的是纵隔肿块巨大，浸润性生长，生长速度快，常伴有胸腔积液和气道阻塞，上腔静脉梗阻较常见于纵隔非霍奇金淋巴瘤，其他局部表现同纵隔霍奇金淋巴瘤，原发性纵隔非霍奇金淋巴瘤全身症状少，无特异性，还有值得注意的是非霍奇金淋巴瘤起病较急，平均出现症状时间为1～3个月，就诊时往往已有结外转移，表现为该部位相应的症状。

1.弥漫性大细胞淋巴瘤 这类淋巴瘤是由中心滤泡细胞，T淋巴母细胞，B淋巴母细胞等不同类型的细胞组成，好发于35岁以下的年轻人，女性较男性多2倍，75%以上的病人有症状，并且症状严重，包括气短，胸痛，咳嗽，疲劳不适，体重下降或上腔静脉综合征。

2.淋巴母细胞淋巴瘤 这类淋巴瘤来源于胸腺细胞，早期可有骨髓损害，常发展为白血病，见于33%非霍奇金淋巴瘤的儿童及5%的成人，发病高峰在10～30岁，**患病是女孩的2倍，症状严重，有的出现急性呼吸困难，发病时91%的病人为Ⅲ期或Ⅳ期的晚期病。

治疗有赖于病人年龄及是否存在淋巴瘤和白血病。在儿童，以化疗为主常使用LSA2-L2方案。但此方案只能治愈一半的患儿。非霍奇金淋巴瘤Ⅰ期及Ⅱ期对放疗比较敏感，但复发率高。由于非霍奇金淋巴瘤的蔓延途径不是沿淋巴区，因此“斗篷”和倒“Y”式大面积不规则照射的重要性远较霍奇金病为差，而且治疗剂量比霍奇金病要大。恶性度较低的Ⅰ～Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤可单独使用放疗。化疗的疗效决定于病理组织类型，对于中度恶性组的病人均应给予联合化疗。联合化疗的成功关键在于：

①避免过长的无治疗间歇期;

②短时间的强化治疗;

③中枢神经系统的防治。化疗方案有COP、CHOP、C-MOPP(MOPP 环磷酰胺)和BACOP(CHOP+博来霉素)等每月1疗程，可使70%的病人获得全部缓解，而35%～40%可有较长期缓解率。新一代化疗方案尚有m-BACOD、ProMACE-MOPP等，可使长期无病存活期病人增至55%～60%。新方案中添加中等剂量甲氨蝶呤，目的是防止中枢神经系统淋巴瘤。更强烈的第三代化疗方案尚有COP-PLAM-Ⅲ及MACOP-B，可使长期无病存活增加至60%～70%，但因毒性较大，所以不适于老年及体弱者。高度恶性组都应给予强效联合化疗，因为它进展较快，如不治疗，几周或几个月内病人可死亡，目前治疗效果以第二代和第三代联合化疗较佳。外科手术不是初始方案，但为确诊而行活检也是必需的。 　　

1.弥漫性大细胞淋巴瘤 确诊后应化疗，放疗适用于病灶巨大者，因为化疗后巨大病灶处易复发。单纯放疗对于Ⅱ期的病人并不合适，而在Ⅰ期的病人则有40%的复发率，所以目前对于Ⅰ和Ⅱ期的病人采用联合化疗方案。是否额外增加放疗尚不明确。对于Ⅲ期和Ⅳ期的病人主要以强化联合化疗为主。CHOP方案是目前广泛使用的方案之一，但是容易产生耐药性。治疗持续6～8个月，此方案有明显的骨髓抑制。55%～85%的病人最初可缓解，但其中只有一半的病人2年后可治愈。如果没有取得完全缓解则预后较差，大部分病人在2年内死亡。目前有学者正在研究干细胞移植的可能性。 　　

2.淋巴母细胞淋巴瘤 确诊后给予联合化疗，多数病人最初的反应良好，但缓解的时间较短。15岁以下的青年人预后极差。 　

本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

临床检查必须十分仔细，特别是颈部淋巴结应仔细检查，最好站在病人身后仔细触诊，耳前，耳后，枕后，锁骨上下区，胸骨上凹均应仔细检查，腹部检查时要注意肝脏的大小和脾脏是否肿大可采取深部触诊法，还应注意口咽部检查及直肠指诊，确诊依赖于病理检查。

大部分肿瘤细胞表现为弥漫性高度分化的特点，具有不充实的细胞质，较小的细胞核，有丝分裂象多见，有较强的膦酸酯酶活性，肿瘤一般位于胸腺部位，并表现出不同的症状，依靠常规透视及CT检查无法把它与其他类型的纵隔淋巴瘤鉴别开。

一般无并发症。