慢性粒细胞性白血病

慢粒是一种骨髓增殖性疾病，其特点是粒系(包括已成熟的和幼稚阶段的粒细胞)产生过多。在疾病早期，这些细胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常的。本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病，本病患者以年龄在30～40岁间居多，20岁以下者罕见。

慢性粒细胞性白血病病人具有“费城染色体”(Ph 染色体)，每个有核细胞内都有染色体存在，Ph染色体是由于第22号染色体断裂造成的，慢性粒细胞性白血病病人的第9号染色体和第22号染色体上有一段交叉互换，第9号染色体的断裂和“ABL”基因相关，第22号染色体的断裂和“ BCR”基因相关。

当一段第九号染色体接到第二十二号染色体的末端时，形成BCR-ABL癌基因， BCR-ABL癌基因能控制合成一种蛋白质，导致慢性粒细胞性白血病发生。

慢性白血病在小儿时期较少，约占儿童白血病的3%～5%，其中主要为慢性粒细胞白血病(chronic myelogenors leukemia，CML)。

CML在婴儿时期的临床表现与成人CML有显著差别，故一般将小儿CML分为幼年型和成人型，文献中亦有分为婴儿型，家族型，幼儿型，成人型四型者，其中家族型与婴儿型的表现相似，只是常在近亲中发病。

1.幼年型慢性粒细胞白血病(juvenilechronic mydogenous leukemia，JCML)此型几乎皆发生在5岁以下儿童，尤以2岁以下的婴幼儿多见，男性发病多于女性，可发生于家族性神经纤维瘤，生殖泌尿系畸形或智力低下的患儿。

起病可急或缓，常以呼吸道症状为主诉，多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，亦可见皮肤咖啡斑，皮肤症状可出现于白血病细胞浸润前数月，淋巴结肿大，甚至为化脓性，进行性肝脾肿大，由于血小板减少而继发出血亦非罕见。

JCML起源于多能造血干细胞，故可造成红系增生障碍，血小板数与量异常，以及淋巴细胞功能异常，与成人型不同，其异常增生主要在粒单系统，体外干细胞培养主要形成CFU-GM，染色体检查多为正常，个别可见-7，+8(8三体)或+21(21三体)。

周围血象白细胞增高，血小板减低和中度贫血，白细胞中度增高，多在100×109/L以下，未成熟粒细胞和有核红细胞可出现在周围血中，并有单核细胞增多，白细胞碱性磷酸酶降低，偶正常，血清和尿中溶菌酶增高，HbF增高，骨髓粒：红为3～5:1，粒系和单核系增生旺盛，可见红系增生异常，原始粒细胞在20%以下，巨核细胞减少，体外骨髓细胞培养以单核细胞为主。

由于JCML常有发烧，肝脾肿大，中度贫血，白细胞增多，需与感染所致的类白血病反应鉴别，还应与传染性单核细胞增多症鉴别。

2.成人型慢性粒细胞白血病(adultchronic myelogenous leukemia，ACML)发病年龄在5岁以上，以10～14岁较多见，很少见于3岁以下儿童，男女差别不大，由于是多能造血干细胞的恶性增殖，故粒系，红系，巨核系等多系受累，急变期可转变为淋巴细胞白血病，约85%以上的患儿存在Ph1染色体(即t(9:22))，对Ph1染色体阴性者，用分子生物学技术又可分为有bcr重组(phbcr+CML)和无bcr重组(PH-bcr-cml)两亚型，前者临床症状与PH1染色体阳性者类似，后者临床症状不典型。

发病缓慢，开始时症状较轻，表现为乏力，体重减轻，骨关节疼痛，体征可见巨脾，肝脏肿大，淋巴结轻度肿大，视神经乳头水肿等，很少有出血症状。

周围血象主要为白细胞增多，80%在100×109/L以上，血色素在80g/L左右，血小板增多，分类可见粒系增多，包括嗜酸，嗜碱粒细胞增多，原始粒细胞增多不明显，以中，晚幼和成熟粒细胞为主，白细胞碱性磷酸酶减低，HbF不增高，血清免疫球蛋白不增高，骨髓增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞<10%，多为中，晚幼粒细胞及杆状核细胞，粒：红为10～50:1，部分患者可见骨髓纤维化，骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主，血清和尿溶菌酶不增高，但VitB12和VitB12运载蛋白增高，骨髓培养集落与丛落皆增多。

1.治疗原则：对于慢粒的治疗不必操之过急，白细胞计数在100×109/L以下的患者不需立刻治疗、因为循环中主要是成熟的粒细胞，其体积较原始细胞小且具有较好的变形能力，白细胞计数在200×109/L以上者需采取积极治疗措施。当前以采用细胞毒药物作化疗为主。对于那些因白细胞极度增生而出现的症状，如有阴茎异常勃起、呼吸窘迫、视力模糊、心理变态等，则应在进行急性的白细胞除去术的基础上联用骨髓抑制剂进行治疗。

2.化学治疗：有效的药物有BUS(马利兰)、HU(羟基脲)、CTX、CLB、6-MP(6-巯基嘌呤)、MMC(丝裂霉素)。其中以BUS为首选药物，其次为HU。BUS是目前最有效的药物，缓解率在95%以上，服用方便为此药之优点。用法为2mg每日3次，一直用至白细胞降至14×109/L以下停用或间歇给药。一般规律是用药1～2周自觉症状好转，4～6周明显好转。当白细胞减至10×109/L时，减量至1～2mg/d，一直维持2～3个月。停药后，如白细胞波动在10～50×109/L间，可考虑小剂量维持1年以上。白细胞减少到5～10×109/L血小板在100×109/L以下，或者有慢粒急变倾向才应停药。马利兰的毒副作用主要是骨髓抑制，特别是血小板减少。个别病人虽用药量不大也会出现全血细胞减少，恢复较慢。长期服用此药可引起肺纤维化，皮肤色素沉着。类似慢性肾上腺皮质功能减退的症状，精液缺乏或停经。 　　

HU开始剂量为每日3g，口服。用后白细胞数下降很快。当降至20×109/L左右时，将剂量减至一半;降至10×109/L时，将剂量再减少。维持剂量约每日0.5～1.0g。一般不完全停药，因停药后白细胞计数很快上升。此药优点是作用快;如果白细胞下降过多，停药后能很快上升;副作用少。缺点是需经常验血以指导治疗。另外，亦可联合α-IFN(α-干扰素)治疗慢粒。 　　

方法，口服HU2.0～6.0g/d，同时皮下注射。α-IFV300万u，iv，每周3次，应用8～32周。当白细胞降至10×109/L，HU减少继续用1～2周，根据情况停用或用小剂量。HU维持量为0.5～1.0/d，有条件者可继续用。α-IFN300万u，iv，每周一次。用药期间每周查血常规2次，骨髓象每4周检查一次。 　　

3.放射治疗：深部x线，用深部x线对全身和局部的肝脾区以及浸润部位照射。脾区照射开始剂量为50cGy，以后每日或隔日100～200cGy。白细胞降至20×109/L时停止。对化疗效果不佳或复发的可以用放疗，据报道，其疗效不低于BUS。核素32P治疗，仅用于对BUS及脾区放疗效果不佳者。32P剂量是根据白细胞增多程度而定，若白细胞总数>50×109/L，32P的开始剂量为1～2.5mCi，静注。2周后再用1～1.5mCi，以后每隔2周给同样剂量1次，待白细胞降至20×109/L时停用。在缓解期间，每1～3个月观察1次，当白细胞>25×l09/L时，可再给1～1.5mCi。 　　

4.脾切除术：脾脏可能是慢粒急变的首发部位，切除脾脏可能延缓急变和延长患者存活期。切除脾脏的手术指征：

①确诊为慢粒者;

②对化疗反应良好;

③65岁以下且无大手术禁忌症者。慢粒急变是手术的禁忌症。 　　

5.骨髓移植：年龄在45～50岁在慢性期的病人，以亲兄弟姐妹HLA相同的异基因骨髓作移植。移植成功者，一般能获得长期的生存或治愈。 　　

6.其他治疗：化疗前如果白细胞数在500×109/L以上，可先用血细胞分离机作白细胞除去术以迅速降低白细胞数，避免白细胞过多可能阻塞微血管而引起的脑血管意外的危险。化疗开始时，特别是用Hu治疗时，宜同时加用别嘌呤醇0.1g每日3次，以防止细胞破坏过多过速而引起尿酸肾症。 　　

7.慢粒急变的治疗：慢粒急变的治疗比急性白血病的治疗困难，完全缓解仅10.7%，目前慢粒急变的治疗方案如下：Ara-c(环阿糖胞苷)100mg/m2·d，第1～14天;ADM(阿霉素)30mg/m2·d，第1～3天;VCR2mg，第1天;上述药物相继静脉输注。PDN40mg/m2·d，分次口服，第l～7天。

慢粒预后较差，中数生存期大多为3年，<20%患者生存期超过5年，异基因骨髓移植开展以来，慢粒预后已有明显改善，骨髓移植HLA相配者，1990年国际骨髓移植登记处报告5年无病存活率慢性期为45士4%，加速期为32±6%，急变期为9±6%，充分说明异基因骨髓移植为治疗慢粒唯一的有效方法，但是早期诊断，及时移植是关键。

根据病史、临床症状和实验室检查资料可以诊断。

鉴别诊断

1.其他原因引起的脾大：血吸虫病，慢性疟疾，黑热病，肝硬化，脾功能亢进等均有脾大，但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的改变，Ph染色体阴性。

2.类白血病反应： 常继发于严重感染，恶性肿瘤等疾病，并有相应原发病的临床表现，白细胞数可达50×l09/L，粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多，NAP反应强阳性，Ph染色体阴性，血小板和血红蛋白大多正常，原发病控制后，类白血病反应亦随之消失。

3.骨髓纤维化： 原发性骨髓纤维化症脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆，但原发性骨髓纤维化症的外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×l09/L，且波动不大，NAP阳性，此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴形红细胞易见，Ph染色体阴性，多次多部位骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性。

当白细胞计数>100×109/L时，可有白细胞淤滞综合征，出现呼吸困难，紫绀，脏器梗死，眼底静脉扩张，视神经乳头水肿，眼底出血，神经改变甚至中枢神经系统出血等表现，巨脾者可伴脾脏梗死。