结节病

结节病(sarcoidosis)是一种病因未明的多系统肉芽肿性疾病，临床上以双侧肺门淋巴结肿大，肺浸润及皮肤、眼睛损害为主要表现，肉芽肿结节可侵犯全身各器官，常见于青壮年，临床上90%以上有肺的改变，以双肺门淋巴结肿大，肺浸润、眼及皮肤损害为特征。肝，脾、淋巴结、唾液腺，心脏、神经系统、肌肉，骨骼和其他器官亦可受累。当具有典型的临床和X线表现，同时组织学上具有非干酪上皮样细胞肉芽肿即可做出诊断，但应除外其他肉芽肿性疾病。该病的免疫学特征为皮肤迟缓样过敏反应受到抑制及Ⅰ型辅助T细胞(TH1)免疫反应增强，同时可见循环免疫复合物及B细胞反应增高。

(一)发病原因

结节病的病因至今未明，可能是一种与感染因素，免疫因素，同时也与遗传因素相关联的自身免疫系统疾病，免疫病理学假说认为，结节病是在某些未知抗原的作用下，主要由巨噬细胞启动结节病的细胞免疫应答;巨噬细胞释放多种因子，如IL-1，导致T辅助细胞积聚和增生;T辅助细胞分泌细胞因子，趋化并聚集其他炎症细胞，此外，受到刺激后的B淋巴细胞产生免疫球蛋白增加，成纤维细胞也开始增生，上述免疫学变化相互作用导致炎症细胞在受累器官增生形成肉芽肿。

(二)发病机制

细胞免疫功能低下是结节病的重要免疫学特征，表现为外周血淋巴细胞减少，对多种迟发性皮肤试验反应减弱或消失，对结节病患者支气管肺泡灌洗液(BALF)的研究发现，BALF中巨噬细胞和淋巴细胞绝对数均明显增加，但巨噬细胞所占的比例下降而淋巴细胞比例上升，表明病发部位T细胞功能明显增强，与外周血T淋巴细胞下降形成对比，两者呈分离现象，对BALF中T细胞亚群进一步分析发现活动期结节病患者T辅助诱导细胞(CD4)明显增多，而T抑制性细胞毒细胞(CD8)则低于正常，使CD4/CD8比值明显升高。

结节病性肉芽肿由上皮样细胞，巨噬细胞和某些效应细胞组成，其机制是在外来抗原的作用下，肺泡内的T细胞和巨噬细胞被激活，释放一系列淋巴因子，其中包括T细胞产生的白介素-2(IL-2)，单核细胞趋化因子(MCF)，单核细胞移行抑制因子(MIF)和巨噬细胞产生的白介素-l(IL-1)，IL-1可促使T淋巴细胞向病变活动部位移行，并促使其增生和分裂，形成了结节病早期以T细胞，单核细胞和肺泡巨噬细胞等炎性细胞或免疫效应细胞浸润为主的肺泡炎，IL-1还可使T细胞表面的IL-2受体暴露，并促使T细胞释放IL-2，IL-2则刺激B细胞，以多克隆的形式产生免疫球蛋白，临床上可见高γ球蛋白血症，当病变继续进展，肺泡炎的细胞成分则不断减少，上皮样细胞逐渐增多，并在其分泌的肉芽肿刺激因子的作用下逐渐形成典型的非干酪性肉芽肿，在结节病后期，巨噬细胞释放的纤维结合蛋白吸收大量的纤维母细胞，与此同时，周围的炎症和免疫效应细胞进一步减少以致消失，最后导致广泛的纤维化。

组织病理，结节病的早期病理表现主要是T淋巴细胞，单核细胞及巨噬细胞在肺泡内浸润导致的肺泡炎;随着病变进展，肺泡炎的细胞成分不断减少，而巨噬细胞衍生而成的上皮样细胞逐渐增多并占优势，在合成和分泌肉芽肿激发因子的作用下，逐渐形成典型的非干酪样结节病肉芽肿;病变后期，肺泡巨噬细胞释放的连接素能吸引大量成纤维细胞，并使其和细胞外基质黏附，加之巨噬细胞所分泌的成纤维细胞生长因子促使成纤维细胞增生，导致肺广泛的纤维化，急性结节病关节炎和腱鞘炎的患者关节滑膜及腱鞘活检病理显示为非干酪性肉芽肿样改变，并有T淋巴细胞浸润;慢性结节病关节炎的关节滑膜成广泛性增生，结节病关节炎的关节积液为炎性渗出液;结节病关节周围炎患者滑膜组织正常。

结节病是一种全身性肉芽肿病，累及皮肤和许多内部器官，受累的部位除皮肤外，有肺，纵膈及周围淋巴结，指趾骨，心肌，中枢神经系统，肝，脾，肾，眼及腮腺，结节病可以只侵犯一种器官或组织，也可多种器官或组织同时受到侵犯，病情经过缓慢，缓解和复发相交替，此病的临床症状多种多样。

1.皮肤表现结节病的皮肤表现为多种形态，常为丘疹，结节，斑块，红皮病，银屑病样，疤痕性肉样瘤，色素减退及秃发损害，皮损不对称地分布于面部及四肢等处，皮疹坚硬触之有弹性，逐渐扩展至皮下，累及整个真皮的厚度，表皮的变化不明显，可以略微变薄，变色，毛细血管扩张及少许鳞屑，常常是淡红色至紫褐色，不溃破，无自觉症状。

(1)丘疹性肉样瘤 损害为针头至豌豆大小的小结节，又称粟粒样肉样瘤，主要分布于面部，颈部及肩部，玻片按压时，显出类似狼疮结节的淡黄色小点，消退后不留痕迹，有时遗留色素斑，萎缩及瘢痕。

(2)斑块型肉样瘤 Hutchinson首先报告了这独特的斑块状损害，为表面扁平而轻微高起的大的分叶状结节性斑块，常见于颊，鼻及臂部。

(3)银屑病样肉样瘤 往往在躯干及四肢发生边界清楚的斑块，其上面有银屑病样的鳞屑。

(4)冻疮样狼疮型 在容易发生冻疮的部位，如耳孕，颊部，鼻尖，指趾处对称出现的浸润较浅的青红或紫红色的斑块。

(5)皮下肉样瘤 也称为Darier-Roussy肉样瘤，豆子至粟子大的坚实的皮下结节，与皮肤粘连，表皮呈轻度堇色，常见于躯干，面部少见，无自觉症状。

(6)瘢痕肉样瘤 损害发生于疤痕部位，如烧伤，毛囊炎，带状疱疹后疤痕上，使原有的疤痕面积扩大，高度增加，酷似疤痕疙瘩。

(7)红皮病型肉样瘤 弥漫性分布的浸润性红斑及鳞屑性斑片，边界不清。

(8)结节性红斑型肉样瘤 某些结节病患者以多发性关节痛伴发热，血沉增快，X线检查肺门淋巴结肿大，面部，背部及四肢伸侧发生散在疼痛性皮下结节，表面皮肤发红，最常见于年轻女性。

(9)粘膜肉样瘤 口腔的硬颚，颊部，悬壅垂及扁桃体针头大丘疹，群集融合形成扁平的斑块，睑结膜及泪腺发生小结节。

(10)其他皮肤损害 结节病可合并有皮下钙质沉着，痒疹，多形性红斑及毛囊炎表现，皮肤萎缩，角化过度，色素增加或减退也可由本病引起。

2.其他器官损害 结节病是一全身性疾病，除皮肤损害外，还有许多器官受累。

(1)淋巴结病变 全身淋巴结肿大占50%，结节病的早期往往仅限于颈部或腋部淋巴结肿大，后来全身淋巴结肿大，特别是纵膈和肺门淋巴结肿大。

(2)眼部损害结节病眼受累约占25%～30%，有虹膜炎，虹膜睫状体炎，最常见的是虹膜肉芽肿性结节，泪腺受累及，为不痛的结节性肿胀，泪腺病变常伴有颈部淋巴结肿大，颌下腺，唾液腺及腮腺也受累及(Mikulicz综合症)，也可有结膜炎，角膜炎，视网膜炎及视神经损害，引起失明。

(3)肺部损害 肺脏受累较常见，X线检查为点状，条状或片状阴影，肺门淋巴结肿大，早期临床症状较轻，但丝检查却表现特别明显;后期肺部纤维化明显。

(4)骨关节 指趾骨关节肿胀，疼痛，X线检查可有海绵状空洞，这些囊肿样损害多是由上皮样细胞群构成，与皮肤所见的损害相似。

(5)肝脏 约20%病人肝受累，主要表现肝结节，肝肿大，血清碱性磷酸酶增高，胆汁性肝硬变，门静脉高压等。

(6)心脏 常有心动过速，心律不齐，房室传导阻滞，肺动脉高压和心力衰竭。

(7)肾脏 由于血钙，尿钙增加引起肾脏结石或肉样瘤性血管球性肾炎，导致肾功能衰竭。

(8)神经系统 中枢神经及周围神经都可受到损害。

(一)治疗

结节病糖皮质激素治疗的适应证仍有争议，对一些轻度病例，如皮肤损害、前葡萄膜炎或咳嗽等，仅需要局部皮质激素治疗，全身性结节病则通常需要口服皮质激素，心脏及神经系统病变，高血钙及对局部治疗无效的眼部病变是口服皮质激素治疗的适应证。肺及其他肺外结节病的全身皮质激素治疗仍有争议，但多数学者认为有症状并且进行性发展时应考虑全身皮质激素治疗。无症状但有持续性肺部浸润或进行性肺功能丧失时也应考虑全身性皮质激素治疗。对需要长期皮质激素治疗的患者，应考虑抗疟药和细胞毒药物的使用，极少难治性病例可考虑施行肺移植术。 　　

1.糖皮质激素 早期研究表明，短期口服皮质激素可缓解呼吸道症状，改善X线显示的肺浸润及肺功能，重复活检也显示较长期的可的松治疗可使肉芽肿缓解。然而，停止治疗常可导致症状及肺部浸润复发，有报道在停止治疗2年内有多达1/3以上的患者复发。 　　关于皮质激素治疗的合适剂量和疗程尚缺乏统一标准，但应个体化。对肺结节病，初始剂量通常是隔天给予20～40mg泼尼松(强的松)或等效的其他皮质激素，心脏或神经系统病变应适当增加剂量，1～3个月后应评估疗效，经3个月治疗仍无效者即使再延长时间也不会有效，应寻找治疗失败的原因，如不可逆性纤维化、剂量不够、内源性激素耐受等，激素治疗有效时应逐渐减量至每天或隔天5～10mg，治疗应持续至少12个月，皮质激素减量或停止后应注意复发，部分患者由于反复复发需要长期小剂量维持治疗。 　　结节病皮肤损害，虹膜炎/葡萄膜炎，鼻息肉或气道病变可用局部皮质激素治疗，肺结节病也可以采用吸入皮质激素。 　　

2.细胞毒药物 在部分患者中细胞毒药物已证实有确切的临床疗效，其中甲氨蝶呤和硫唑嘌呤较为安全有效。复发病例也可考虑应用环磷酰胺。国外一份报道表明，50例患者中33例对甲氨蝶呤有效，另外9例须加用小剂量泼尼松，但停药可出现复发，多数患者重新给予甲氨蝶呤后仍然有效，表明甲氨蝶呤仅仅缓解而非治愈结节病。有报道显示，单用硫唑嘌呤或与皮质激素合用对慢性结节病的疗效与甲氨蝶呤相仿。苯丁酸氮芥(瘤可宁)因毒性较大已逐渐淘汰。环磷酰胺也由于毒性大，目前仅用于难治性病例。

3.其他药物 抗疟药如氯喹和羟氯喹常用于结节病治疗，有报道用氯喹治疗43例肺及皮肤结节病半数以上有效，但晚期肺结节病反应差，氯喹对冻疮样狼疮及高血钙患者尤其有效，但长期服用氯喹可能导致不可逆的视网膜病变和失明，因而给药3～6个月后应行仔细的眼部检查。氯喹疗程最好不超过半年，羟氯喹视网膜损害较少，因而优于氯喹，但羟氯喹可导致肝内胰岛素降解，抑制糖原异生，增加外周组织对葡萄糖的利用。非激素类药物还对结节病引起的肌肉骨骼症状和结节红斑有明显疗效。抗真菌药酮康唑可以降低高血钙结节病患者的血钙水平，环孢素对于激素和免疫抑制剂治疗无效的肺和神经系统结节病仍可能有效。沙利度胺(反应停)、乙酮可可碱、褪黑激素也有报道对部分病例有效，此外，放射治疗也对部分患者有效。 　　

4.并发症治疗 肺纤维化患者，常并发支气管扩张，常需抗生素治疗。结节病支气管扩张的一个特殊并发症为曲菌球，可出现致命的大咯血，外科手术切除和支气管动脉栓塞对部分患者有效。骨质疏松的问题更为复杂，皮质激素治疗的确增加了这种危险性，然而，停止激素治疗后至少对于50岁以下的患者来说骨质疏松可以恢复，补充维生素D和钙剂可预防骨质疏松，但由于结节病常有高血钙和高尿钙，因此服用钙剂时应予特别注意，应定期检查。静息状态或运动后低氧血症应予吸氧。 　　

因多数病人可自行缓解，病情稳定、无症状的病人不需治疗。凡症状明显的Ⅱ、Ⅲ 期病人及胸外结节病如眼部结节病、神经系统有结节病侵犯、皮肤、心肌受累、血钙、尿钙持续增高，SACE水平明显增高等可用激素治疗。常用泼尼松每天30～60mg，1次口服(或分次服用)，用4周后逐渐减量为15～30mg/d，维持量为5～10mg/d用1年或更长。长期服用糖皮质激素应严密观察激素的副作用，其次可选用氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治疗。 　　

凡能引起血钙、尿钙增高的药物如维生素D，列为禁忌。 　　

(二)预后 　　

结节病的病程一般呈良性经过，约75%的患者病情可自行缓解，20%～25%患者出现不同程度的肺功能永久性损害，约有5%～10%的患者最终死亡。一般情况下，胸内结节病在诊断后1年内进行治疗者预后较好，病程超过2年者治疗效果差，因此应尽量早期治疗。死亡原因多为肺纤维化导致的呼吸衰竭和肺心病。因长期使用激素治疗未用抗结核药物，并发结核病。也为死因之一。

1.结节病病因未明，因此尚须探讨有效预防措施，但治疗上目前肾上腺皮质激素仍为首选药物，在不影响治疗的同时减少剂量可以大大减少机会性感染的发生。

2.糖尿病患者可能用激素而加重，应慎用。

诊断

1.诊断标准与依据

结节病的诊断主要依据临床表现，病理学证据并排除其他肉芽肿疾病后方可诊断，1993年中华医学会呼吸病学会结节病学组对结节病的临床及病理诊断进行了第3次修订，诊断标准如下。

(1)临床诊断标准：

①胸片显示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大(偶见单侧肺门淋巴结肿大)，伴或不伴有肺内网状，结节状，片状阴影，必要时参考胸部CT进行分期，

②组织活检证实或符合结节病(注：取材部位可为肿大的浅表淋巴结，肿大的纵隔淋巴结，支气管内膜的结节，前斜角肌脂肪垫淋巴结及肝脏穿刺或肺活检等)，

③Kveim试验阳性反应，

④血清血管紧张素转换酶(SACE)活性升高(接受激素治疗或无活动性的结节病患者可在正常范围)，

⑤5TU PPD-S试验或5TU结核菌素试验为阴性或弱阳性反应，⑥高血钙，高尿钙症，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚 群的检查结果等可作为诊断结节病活动性的参考，有条件时可作，67Ga核素注射后，应用SPECT显像或照像，以了解病变侵犯的程度和范围。

具有①，②或①，③条者可诊断为结节病，第④，⑤，⑥条为重要的参考指标，注意综合判断，动态观察。

(2)病理诊断标准：结节病的病理变化缺乏特异性，因而病理诊断必须结合临床，以下特点支持结节病病理诊断，

①病变主要为上皮样细胞组成的肉芽肿性结节，结节体积较小，大小形态比较一致，边缘清楚，

②结节内无干酪样坏死，偶见结节中央有小灶性纤维素样坏死，

③结节内常有多核巨细胞以及少量散在的淋巴细胞，周围有较多淋巴细胞浸润，后期为纤维组织包绕，结节多时可彼此融合，但通常仍保留原有结节轮廓，

④巨细胞内出现包涵物舒曼(Schaumann)小体，双折光结晶星状体的概率较结核结节为多，尤其是较多舒曼小体，或偏光显微镜下见较多双折光结节时，提示结节病，

⑤镀银染色可见结节内及结节周围有大量网状纤维增生，

⑥特殊染色未见结核菌(油镜多视野检查)或真菌等病原微生物，⑦结节内可偶见薄壁小血管。

(3)结节病的诊断用语：

根据病理组织学特点，结合临床资料可考虑以下3种情况的诊断用语。

①诊断为结节病：病理所见典型，临床特征也典型。

②不除外结节病：为肉芽肿性病变，病理特征不典型，临床表现典型或不典型。

③局部性结节病样反应：组织学上基本符合结节病，但同时存在其他已明确的疾病，如恶性肿瘤等。

结节病是一种病因及发病机制均不清楚的肉芽肿性疾病，临床表现依据受累的器官不同而表现各异，诊断的重点在于排除其他疾病，胸片，血清ACE水平及活组织检查是诊断结节病的主要手段，67Ga核素扫描对早期发现病变范围，部位有帮助。

2.诊断评析：结节病患者中，90%以上有胸片改变，因此胸片是发现结节病的主要途径，但普通平片敏感性较低，正确率仅50%，CT扫描及高分辨CT对细支气管，间质纤维化诊断率较高，可更敏感，精确地反应病变程度，范围，三者联合应用可提高胸内结节病诊断的准确性。

确诊结节病最重要的手段是组织病理学检查，可供活检的部位很多，阳性率分别为：浅表淋巴结65%～81%;前斜角肌脂肪垫40%～75%;经纤维支 气管镜肺活检阳性率62%，如X线有斑状结节阳性率为80%～90%，X线无改变阳性率为50%～60%;X线Ⅰ期69%，Ⅱ期80%，Ⅲ期83%，多处 活检可提高阳性率：4处为88%，6处(分3期)：Ⅰ期89%，Ⅱ期98%，Ⅲ期88%，10处100%，胸，肺，纵隔活检最有价值，阳性率可达 95%～100%，但胸，肺活检创伤大，危险大，纵隔活检技术要求高，临床应用较少。

3.诊断方法

(1)病史及体检：结节病好发于20～30岁的成人，国内以40岁以上女性多见，由于该病缺乏特征性的临床表现，诊断上易误诊，漏诊，大多数患者是在发现肺，眼，淋巴结等病变后方得到正确诊断，因此当有下列情况时需警惕。

①发热，盗汗，食欲不振，体重下降，乏力等全身症状。

②反复多发皮疹，关节痛。

③呼吸困难，胸骨后压迫感，咳嗽等。

④浅表淋巴结，肝脾肿大。

⑤眼睛病变双侧葡萄膜炎及各种视网膜病变。

⑥其他如腮腺肿大，中枢，末梢神经系统受累(面神经瘫，尿崩症)，心脏，肾脏，血管受累，精神症状等。

(2)诊断标准归纳：结节病的诊断决定于临床症状和体征及组织活检，并除外其他肉芽肿性疾病，其诊断标准可归纳为：

①胸部影像学检查显示双侧肺门及纵隔淋巴结对称肿大，伴或不伴有肺内网格，结节状或片状阴影;

②组织学活检证实有非干酪性坏死性肉芽肿，且抗酸染色阴性;

③SACE或SL活性增高;

④血清或BALF中sIL-2R 高;

⑤旧结核菌素(OT)或PPD试验阳性或弱阳性;

⑥BALF中淋巴细胞>10%，且CD4+/CD8+比值≥3;

⑦高血钙，高尿钙症;

⑧Kveim试验阳性;

⑨除外结核病或其他肉芽肿性疾病，以上9条条件中，①，②，③为主要条件，其他为次要条件。

(3)结节病的诊断依赖于临床表现和组织学证实非干酪性肉芽肿的存在，并排除其他临床及组织学上与之相似的疾病，单个器官如皮肤显示有非干酪性肉芽肿并不能确诊结节病，结节病的诊断应建立以下目标：

①组织学证实;

②确定器官受损的范围及程度;

③评估疾病的活性程度;

④决定是否需要治疗。

鉴别诊断

1.急性痛风性关节炎 结节病患者5%～25%可侵犯关节，其中部分表现为急性关节炎，25%的患者可伴血尿酸增高，故易误诊为痛风，但这类关节炎多呈对称性，多关节受累，受累部位以膝，踝近端指(趾)关节及腕，肘关节最常见，单关节炎极罕见，而痛风则90 %以上为单一关节起病，受累部位最常见为第一跖趾关节，且痛风好发于青壮年男性，生育期妇女罕见，而结节病女性多于男性，另外，痛风性关节炎关节液中可找到尿酸盐结晶，可与结节病鉴别。

2.风湿热 两者均可表现多关节，游走性炎症，伴有皮肤结节性红斑，但风湿热更常见于青少年，且病前常有链球菌咽炎病史，实验室检查可发现ASo升高，而SACE多正常，此外，风湿热较结节病更易出现心脏炎症表现，而肺受累的情况明显减少。

3.类风湿关节炎 当结节病的关节损害呈慢性经过，并累及手，腕等小关节时需与类风湿关节炎相鉴别，但结节病的慢性关节改变多在结节病晚期出现，故常同时并存肺及其他器官受累的表现及血清ACE升高，另外，结节病的关节损害多呈非侵蚀性，而RA的病变主要在关节，呈侵蚀性关节破坏，关节外受累少，轻，除RF外，可找到如抗Sa，AKA，APF，抗RA33/36等其他抗体，滑膜活检结节病呈非干酪样肉芽肿。

4.骨Paget病 结节病可表现溶骨性改变，也可有骨硬化，或两者同时存在，类似骨Paget病，但结节病的骨改变常合并慢性皮肤改变，血清ACE水平升高，而AKP水平正常，骨活检非干酪样肉芽肿，可与Paget骨病区别。

5.干燥综合征 当结节病侵犯泪腺，腮腺可导致口干，眼干及腺体肿大，易与干燥综合征相混淆，但干燥综合征应有特异性的自身抗体如抗SS-A，抗SS-B或RF，ANA等，病理检查可见淋巴细胞呈灶性浸润，而非干酪样肉芽肿的表现。

6.多发性肌炎 肌病型肌肉结节病以近端肌力降低和肌萎缩为主，CK可升高，肌电图也可表现肌原性损害，但对糖皮质激素治疗的反应差，肌活检有助于两者鉴别。

7.血管炎 可累及大，中，小血管，当侵犯大血管时酷似大动脉炎，活检可鉴别。

8.肺门淋巴结结核 患者年龄常在20岁以下，可有结核中毒症状，结核菌素试验阳性，有时痰中找到结核菌可确诊，X线检查肺门淋巴结肿大，多为单侧，肺部可见原发病灶，Kveim试验阴性。

9.肺癌 尤其是中心型肺癌，常伴有肺门淋巴结转移，导致同侧肺门淋巴结肿大，但原发性肺癌或肺外肿瘤转移皆有相应症状，体层摄影，肺CT，纤维支气管镜活检，痰细胞学检查等均有助于鉴别诊断。

10.淋巴瘤 在临床，X线和免疫学改变上与结节病颇为相似，常见的全身症状有发热，体重减轻和贫血等，肺门淋巴结肿大常倾向于与右心缘相融合(结节病的肺门淋巴结则常与右心缘分开)，常有肺门淋巴结压迫症状。

11.肺霉菌病 胸部X线检查有时与结节病相似，痰找霉菌及霉菌培养有助于鉴别诊断。

12.其他疾病 如左向右分流的先天性心脏病，矽肺，病毒性肺炎，铍肺等也能导致双侧肺门淋巴结肿大，而Crohn’s病，原发性胆管硬化症也属于慢性肉芽肿性病变，但根据各自的特点应不难作出鉴别。

结节病合并胸膜病变并不少见，特别指出，肾脏和肝脏损害或心脏异常，可能是由于常见的合并症，而不是结节病本身引起的，眼结节病晚期可并发白内障及继发性青光眼，鉴于我国结核病发病率较高，因长期使用激素治疗未用抗结核药物，并发结核病。